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        2021年8月m6A RNA甲基化高分文章集錦


        原創 上海天昊生物 
         
        2021年8月m6A RNA甲基化研究領域的10分以上文章有16篇,現精選7項研究主要結果供大家閱讀欣賞,其余文章見文末列表。


         

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        對于新生RNA在轉錄控制中的機制理解仍然有限。該研究通過一種高靈敏度的方法:甲基化標記新生轉錄本測序(MINT-seq),描繪了新生RNAm6A修飾圖譜。研究人員發現,m6A在轉錄調控元件產生的新生RNA上有大量但選擇性的沉積,包括啟動子上游反義RNA和增強子RNA (eRNAs),這與它們的長度、m6A基序和RNA的豐度呈正相關。m6A-eRNAs標記了高度活躍的增強子,它們招募核m6A閱讀器YTHDC1相分離成類似液體的凝聚物,其方式依賴于其C端固有無序區域和精氨酸殘基。m6A-eRNA/YTHDC1凝聚物與BRD4共活化劑凝聚物共混,并促進其形成。因此,YTHDC1的消耗減少了BRD4凝聚物及其對增強子的招募,導致增強子和基因激活受到抑制。作者認為eRNAs的化學修飾和閱讀器蛋白在增強子激活和基因轉錄控制中發揮了廣泛的作用。


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        m6AmRNA修飾最豐富的形式,控制著包括基因表達在內的RNA代謝的許多方面。然而,m6A調控細胞和條件特異性基因表達的機制仍然知之甚少,部分原因是缺乏工具來識別在不同條件下調控基因表達的m6A位點。這項研究開發了m6A-express(m6A表達),這是第一個從有限的甲基化RNA免疫沉淀測序(MeRIP-seq)數據預測條件特異性m6A調控基因表達的算法(m6A-reg-exp)。利用模擬和真實數據對m6A表達進行綜合評價,表明其預測的高特異性和敏感性。當只有少數MeRIP-seq樣本可用于細胞或處理條件時,m6A-express尤其比對數線性模型更穩健。通過m6A-express,作者報道了m6A寫蛋白METTL3METTL14通過介導Hela細胞中不同基因的m6A-reg-exp競爭性地調節轉錄過程。相反,METTL3HepG2細胞中誘導不同組基因的m6A-reg-exp來調節蛋白功能和應激相關過程。進一步在人類大腦和腸道組織中發現了獨特的m6A-reg-exp模式,該模式在器官特異性過程中豐富。本研究證明了m6A-express在預測條件特異性m6A-reg-exp中的有效性,并強調了m6A調控基因表達的復雜性和條件特異性本質。


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        全基因組范圍修復(GGR)是核苷酸切除修復的一個亞途徑,可糾正整個基因組中龐大的螺旋扭曲DNA損傷,對預防突變形成和皮膚癌至關重要。這項研究發現METTL14,m6A RNA甲基轉移酶復合物的關鍵成分,通過調控m6A mRNA甲基化介導的DDB2翻譯促進GGR,并抑制紫外線B (UVB)輻射誘導的皮膚腫瘤發生。UVB照射通過NBR1依賴的選擇性自噬下調METTL14蛋白。METTL14基因敲除降低GGRDDB2豐度。相反,過表達野生型METTL14而不是其酶活性失活的突變體會增加GGRDDB2的豐度。METTL14敲除降低了DDB2轉錄本的m6A甲基化和翻譯。添加DDB2逆轉了METTL14敲低細胞中GGR修復缺陷,表明METTL14通過調節DDB2 m6A甲基化和翻譯促進GGR。類似地,YTHDF1基因的敲除,可以促進m6A修飾的轉錄本的翻譯,降低DDB2蛋白水平。METTL14YTHDF1都結合到DDB2轉錄本。在小鼠中,皮膚特異性雜合子METTL14缺失增加了UVB誘導的皮膚腫瘤發生。此外,METTL14DDB2在人類和小鼠皮膚腫瘤以及慢性UVB照射小鼠皮膚中均下調,METTL14水平與DDB2水平相關,表明METTL14UVB相關的皮膚腫瘤發生中具有抑制腫瘤的作用,與DDB2的調控有關。綜上所述,這些發現表明METTL14是選擇性自噬的靶點,是調節GGR和抑制UVB誘導的皮膚腫瘤發生的關鍵的表觀轉錄機制。


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        深入了解腫瘤的免疫逃避機制對克服耐藥性和實現免疫治療的創新進展至關重要。 circRNAs與癌癥進展有關。然而,關于circRNAs是否影響非小細胞肺癌(NSCLC)的免疫逃逸仍有許多未知。這項研究發現circIGF2BP3在非小細胞肺癌中表達增加,并與CD8+ T細胞浸潤呈負相關。功能上,circIGF2BP3升高使體外共培養的T細胞失活,并在免疫小鼠模型中降低抗腫瘤免疫能力,而這種作用依賴于CD8+ T細胞。機理上,METTL3介導circIGF2BP3m6A修飾,并以依賴于m6A閱讀蛋白YTHDC1的方式促進其環化。circIGF2BP3通過吸附miR-328-3pmiR-3173-5p競爭性地上調PKP3的表達,從而破壞癌癥免疫應答。此外,PKP3RNA結合蛋白FXR1結合穩定OTUB1 mRNA, OTUB1通過促進PD-L1去泛素化提高其豐度。腫瘤PD-L1缺失完全阻斷了circIGF2BP3/PKP3軸對CD8+ T細胞應答的影響。circIGF2BP3/PKP3的抑制增強了Lewis肺癌小鼠模型的抗PD-1治療療效??傊?,PKP3/PD-L1特征和CD8+ T細胞浸潤狀態將NSCLC患者分為不同的風險組。本研究揭示了非小細胞肺癌中PD-L1調控的新機制,并為增強抗PD-1治療非小細胞肺癌的療效提供了理論依據。


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        假基因可能在癌癥中發揮重要作用。這項研究探討了假基因WTAPP1在胰腺導管腺癌(PDAC)進展中的機制和功能。PDACWTAPP1 RNA水平顯著升高,與患者預后不良相關。WTAPP1 RNA的過表達促進了PDAC的增殖和侵襲性。機制上,m6A修飾通過CCHC型鋅指核酸結合蛋白(CNBP)穩定WTAPP1 RNA,導致PDAC細胞中WTAPP1 RNA水平升高。過量的WTAPP1 RNA結合其蛋白編碼對應的WT1相關蛋白(WTAP) mRNA,招募更多的EIF3翻譯起始復合物來促進WTAP翻譯。增加的WTAP蛋白增強了Wnt信號的激活,引發了PDAC的惡性表型。減少WTAPP1 RNA可顯著抑制PDAC細胞株和患者來源的異種移植的體內生長和轉移。這些結果表明,m6A介導的WTAPP1表達增加可促進PDAC進展,因此可能作為治療靶點。


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        生殖細胞腫瘤(GCTs)是一種發育性腫瘤,與胚胎發生和生殖細胞發育密切相關。近年來,RNA修飾領域的發展越來越多地涉及到這類分子事件,以及腫瘤進展和治療耐藥性,但仍很少在GCTs中探索。本研究證明了m6A的不同的寫蛋白、識別蛋白和擦除蛋白在GCT細胞系中的差異表達,這些細胞系代表了這些腫瘤的主要類別:精原細胞瘤和非精原細胞瘤,并證明了在全反式維甲酸治療分化后發生的變化。在對順鉑治療敏感和耐藥的細胞中顯示了差異表達,這些基因與獲得順鉑耐藥表型有關。VIRMA的敲低導致剩余甲基轉移酶復合物的破壞和m6A豐度的降低,以及腫瘤侵襲性的整體降低(細胞活力、腫瘤細胞增殖、遷移和侵襲性降低)和對順鉑治療的敏感性增加,無論是在體外還是在體內都得到了證實。VIRMA敲低后對順鉑反應增強與DNA損傷顯著增加(γH2AXGADD45B水平升高)以及XLFMRE11下調有關。因此,VIRMAGCTs中具有致癌作用,這些數據有助于更好地理解GCTs中順鉑耐藥的出現,并支持最近對m6A寫蛋白復合物的治療靶點的嘗試。


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        長期免疫依賴于生發中心(GC)反應產生保護性抗體。METTL3活性影響的mRNA m6A修飾主要通過m6A閱讀器的功能調控轉錄本生命周期。然而,這種分子機制在GC中的生理作用尚不清楚。這項研究展示了靠METTL3m6A修飾通過m6A閱讀器的不同功能對于GC維持是必需的。Mettl3缺陷的GC B細胞表現出細胞周期進程減少,增殖和氧化磷酸化相關基因表達減少。m6A結合因子IGF2BP3是穩定Myc mRNA及其靶基因表達所必需的,而m6A閱讀器YTHDF2間接調控氧化磷酸化基因程序的表達。這一發現證明了m6A是如何通過不同的mRNA結合因子調控兩個支撐關鍵GC功能的獨立基因網絡。
         

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        天昊生物具有多年基因組、轉錄組和表觀組等多組學檢測與分析的經驗,m6A RNA甲基化作為表觀領域的一大熱點,天昊生物自主設計了m6A調控因子(writers/erasers/readers)差異表達分析檢測panel,還可以提供m6A修飾整體水平定量檢測,并結合MeRIP-seq和RNA-seq挖掘受m6A調控因子影響的下游靶點,同時可對相關的靶點進行MeRIP-qPCR驗證。生信團隊亦可提供個性化的m6A數據庫挖掘與生信分析內容。
         
        往期相關鏈接:
        【昊文章】鄭樹森院士團隊MC發文ALKBH5介導m6A影響肝癌進展;
        何川團隊又雙叒豐富了m6A RNA甲基化研究思路:甲基轉移酶上的修飾!;
        2021年7月m6A RNA甲基化高分文章集錦;
        2021年6月m6A RNA甲基化高分文章集錦;
        2021年5月m6A RNA甲基化高分文章集錦;
        2021年4月m6A RNA甲基化高分文章集錦
        2021年3月m6A RNA甲基化高分文章集錦;
        2021年2月m6A RNA甲基化高分文章集錦;
        2021年1月m6A RNA甲基化高分文章集錦;

         

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