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        2021年10月m6A RNA甲基化高分文章集錦


        上海天昊生物 
         

        2021年10月m6A RNA甲基化研究領域的10分以上文章有15篇,現精選10項研究的主要結果供大家閱讀欣賞,其余5篇文章信息見文末列表。


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        以順鉑(CDDP)為基礎的化療是肌浸潤性和轉移性膀胱癌(BC)的一線治療方式,但大多數患者迅速產生耐藥性。m6A甲基化是一種普遍的RNA修飾,其在BCCDDP化療敏感性調控中的具體作用和潛在機制尚不清楚。此外,研究尚未完全闡明circRNA是否可以直接調控mRNAm6A修飾。這項研究報道了一種新的環狀RNA hsa_circ_0008399 circ0008399)在BC組織和細胞系中被真核生物翻譯起始因子4A3 EIF4A3)上調。circ0008399在功能上抑制BC細胞凋亡。在機制上,circ0008399WTAP結合,促進WTAP/METTL3/METTL14 m6A甲基轉移酶復合物的形成。Circ0008399m6A依賴的方式增加TNFα誘導的蛋白3 TNFAIP3)的mRNA穩定性,從而增加TNFAIP3的表達。在BC患者中,circ0008399WTAP的高表達與預后不良相關。重要的是,circ0008399/WTAP/TNFAIP3通路的激活降低了BCCDDP的化療敏感性,靶向circ0008399/WTAP/TNFAIP3軸增強了CDDP的療效??傊?,這些發現為circRNA介導的m6A修飾的調控提供了新的見解,并為BC提供了潛在的治療靶點。

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        miRNAs在結直腸癌(CRC)中對m6A修飾mRNA的調控及其對結直腸癌進展的影響尚待研究。這項研究發現miR-6125CRC中表達明顯下調,且表達與腫瘤大小和預后呈負相關。miR-6125靶向YTHDF23’UTR,下調YTHDF2蛋白,從而增加m6A修飾的糖原合成酶激酶3β GSK3β mRNA的穩定性。GSK3β蛋白水平升高可抑制Wnt/β-catenin/Cyclin D1通路相關蛋白的表達,導致G0-G1期阻滯,最終抑制CRC細胞增殖。這些結果提示miR-6125YTHDF2是治療CRC的潛在靶點。




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        lncRNAs在不同類型的癌癥中均存在異常調節,因此已經成為人類癌癥發生和發展的重要調節因子。然而,它們在胃癌(GC)中的生物學功能及其作用機制尚不清楚。這項研究通過lncRNA芯片鑒定出1414個差異表達的lncRNA,其中THAP7-AS1在胃癌組織中表達明顯高于非腫瘤胃組織。THAP7-AS1高表達與淋巴結轉移陽性、預后差相關。SP1是一種轉錄因子,可以直接結合到THAP7-AS1啟動子區域并激活其轉錄。此外,通過METTL3對THAP7-AS1的m6A修飾增強了其表達,基于識別蛋白IGF2BP1依賴的通路。THAP7-AS1促進GC細胞進展。機制上,THAP7-AS1通過其1-442 nt序列與CUL4B的1-50氨基酸區(核定位信號)相互作用,促進了核定位信號(NLS)與輸入蛋白α1的相互作用,促進了CUL4B蛋白進入細胞核。通過CUL4B催化H2AK119ub1和EZH2介導的H3K27me3,抑制了miR-22-3p和miR-320a的表達,進而激活PI3K/AKT信號通路促進GC進展。此外,LV-sh-THAP7-AS1治療可抑制胃癌的生長、侵襲和轉移,提示THAP7-AS1可能成為胃癌治療的一個有前景的分子靶點。綜上,這項研究結果表明THAP7-AS1經SP1轉錄激活,再經METTL3介導的m6A修飾,通過促進NLS與輸入蛋白α1的相互作用,進而促進CUL4B蛋白進入細胞核,從而抑制miR-22-3p和miR-320a的轉錄,發揮致癌作用。
         


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        脊髓損傷(SCI)是一種毀滅性的創傷,導致不可逆的運動和感覺功能障礙,迄今為止,沒有有效的治療。然而,近年來,由預處理間充質干細胞(MSCs)衍生的納米級細胞外囊泡在包括脊髓損傷在內的各種疾病的治療中顯示出巨大的前景。這項研究中,科研人員研究了是否由經褪黑激素(MT)預處理的MSCs衍生的細胞外囊泡(MEVs)比未預處理的囊泡(EVs)更好地促進脊髓損傷后小鼠的功能恢復,而MEVs被公認為用于治療疾病,包括阿爾茨海默病、非小細胞肺癌、急性缺血再灌注肝損傷、慢性腎臟疾病和脊髓損傷。MEVs被發現比EVs更能促進小鼠的運動行為恢復,并增加小鼠小膠質細胞/巨噬細胞從M1樣向M2樣極化。在BV2小膠質細胞和RAW264.7巨噬細胞中進行的實驗證實,MEVs促進了M2樣極化,并顯示它們減少活性氧(ROS)的產生并調節線粒體功能。蛋白質組學分析顯示,泛素特異性蛋白酶29 USP29)在MEVs中顯著增加,而USP29MEVs中敲低(shUSP29-MEVs),在體外和體內均消除MEVs介導的益處。然后,實驗證明USP29與去泛素化作用,從而穩定核因子-2 NRF2),進而調節小膠質細胞/巨噬細胞的極化。在NRF2敲除小鼠中,MEVs未能促進功能恢復和M2樣小膠質細胞/巨噬細胞極化。研究還發現,MT降低了整體m6A修飾和m6A寫蛋白甲基轉移酶樣3 METTL3)的水平。MT處理增強了USP29 mRNA的穩定性,但METTL3過表達抑制了USP29 mRNA的穩定性。本研究描述了一種非常有前途的基于細胞外囊泡的治療脊髓損傷的方法。


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        這項研究分析了缺氧腫瘤生態位中的癌細胞m6A動態及其在多形性膠質母細胞瘤(GBM中的病理后果。m6A去甲基化酶ALKBH5在缺氧條件下的GBM模型中被誘導,并與GBM患者樣本中的缺氧基因特征相關。GBM細胞中ALKBH5的缺失或失活顯著抑制了缺氧誘導的腫瘤相關巨噬細胞(TAM)的招募和同種異體腫瘤中的免疫抑制。ALKBH5缺陷腫瘤中,CXCL8/IL8的表達和分泌明顯受到抑制。然而,ALKBH5并不直接調控CXCL8 m6A。相反,缺氧誘導的ALKBH5消除了lncRNA NEAT1中的m6A沉積,穩定了轉錄本并促進了NEAT1介導的旁斑組裝,這導致了轉錄抑制因子SFPQCXCL8啟動子重新定位到旁斑,并最終上調了CXCL8/IL8的表達。因此,CXCL8ALKBH5缺陷的GBM細胞中的異位表達部分恢復了TAM招募和腫瘤進展??傊?,這項研究將缺氧誘導的表觀轉錄組學改變與促進腫瘤逃避的免疫抑制微環境的出現聯系起來。


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        這項研究的目的在于探討成纖維細胞樣滑膜細胞(FLSs)及其衰老在骨關節炎(OA)進展中的作用和調控機制。結果發現隨著OA的進展,患者和小鼠模型的衰老性FLSs明顯增加。研究確定OA-FLS中發生了受損的自噬,導致衰老相關分泌表型(SASP)的上調。自噬的重建通過抑制GATA4逆轉衰老表型。此外,首次觀察到過度的m6A修飾負調控OA-FLS的自噬。在機制上,METTL3介導的m6A修飾通過降低RNA穩定性降低了自噬相關7的表達,自噬相關7是一種對形成自噬體至關重要的E-1酶。METTL3的沉默增強了OA-FLS的自噬流,抑制了SASP的表達。關節內注射滑膜靶向METTL3 siRNA可抑制關節細胞衰老增殖,改善內側半月板誘導的軟骨損壞。這項研究揭示了FLS衰老在OA進展中的重要作用。在實驗動物模型中,靶向抑制METTL3可緩解FLS衰老,限制OA發展,為OA治療提供了一種潛在的策略。


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        突觸可塑性過程是學習和記憶形成的基礎,需要RNA被局部地翻譯到突觸上。突觸標記假說以前曾被提出用來解釋mRNA是如何在特定激活的突觸上發揮作用的。然而,RNA是如何被調控的,哪些轉錄本被沉默或作為標記過程的一部分被處理,這些仍是未知的。RNA m6A修飾影響著mRNA的細胞命運。這項研究通過先進的顯微鏡顯示了依賴擦除蛋白ALKBH5m6A去甲基化在短期可塑性內發生在活躍的突觸核糖體和突觸中。結果證明在激活的谷氨酸能突觸后位點,YTHDF1YTHDF3閱讀器及ALKBH5擦除蛋白在m6A修飾的RNA上共定位增加,但在后期可塑性階段,只有閱讀器對修飾的RNA表現出高度的共定位。YTHDF1YTHFDF3在突觸成熟過程中也表現出不同的作用,這表明時間和亞細胞豐度可能決定了特定的功能。對人類海馬旁回腦組織進行的m6A測序顯示出不同的白質和灰質m6A甲基化特征,表明細胞環境是決定調控通路的一個基本因素。然而,在神經元和膠質細胞豐富的組織中,m6A效應蛋白自身被修飾,m6A的表觀轉錄和翻譯后修飾過程協同調節蛋白級聯。作者假設,可用的m6A效應蛋白結合RNA修飾,可能對于通過液-液相分離形成凝聚突觸納米結構域裝配是重要的。這項研究結果支持,ALKBH5介導的m6A去甲基化是突觸標記假說的內在組成部分,是導致RNA甲基化組改變、突觸功能障礙和潛在可逆疾病狀態的分子開關。


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        在糖尿病皮膚中,巨噬/自噬失調促成了傷口愈合的延遲。m6A RNA修飾在自噬調節中發揮關鍵作用。本研究發現,自噬受體SQSTM1/p62在兩種短期高糖處理的人角質細胞系、糖尿病患者和db/db長期高血糖小鼠模型的表皮中均顯著下調。SQSTM1的敲低導致自噬流的損傷,這與高糖處理角質細胞的結果一致。此外,SQSTM1 mRNA相互作用的m6A閱讀蛋白YTHDC1在高血糖急性和慢性作用下的角質細胞中均下調。YTHDC1基因的下調影響角質細胞的生物學功能,包括增加細胞凋亡率和損傷創面愈合能力。此外,內源性YTHDC1基因的下調可以阻斷角質細胞的自噬流,而YTHDC1基因的過表達可以挽救高糖誘導的自噬流阻斷。在體內,下調內源性Ythdc1Sqstm1可抑制表皮的自噬并延遲傷口愈合。有趣的是,研究還發現了YTHDC1的減少驅動了核內SQSTM1 mRNA的降解。而且,YTHDC1ELAVL1/HuR相互作用并協同調控SQSTM1的表達。綜上所述,本研究揭示了YTHDC1通過調節糖尿病角質細胞SQSTM1mRNA的穩定性來調節自噬的一個之前未被認識的功能。


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        信使RNAm6A修飾被證明可以調節軸突的局部翻譯。然而,軸突mRNA中的m6A編碼如何被m6A讀蛋白讀取和解碼仍是未知的。這一研究發現,m6A讀蛋白YTHDF1YTHDF2均在小腦顆粒細胞(GCs)及其軸突中表達。YTHDF1YTHDF2基因敲低可顯著提高體外GC軸突生長速率。通過YTHDF1YTHDF2敲低后整合抗YTHDF1YTHDF2 RNA免疫沉淀測序與定量蛋白質組學分析或RNA測序,鑒定出一組可能介導YTHDFs調控GC軸突生長的轉錄本。其中編碼Wnt通路關鍵成分的Dvl1Wnt5a被進一步發現在軸突中被局部翻譯,分別受YTHDF1YTHDF2控制。GCs特異性消融Ythdf1Ythdf2可促進體內小腦平行纖維生長,促進突觸形成,提高運動協調能力。本研究揭示了m6A讀蛋白YTHDF1YTHDF2通過調控GC軸突的局部翻譯協同Wnt5a通路控制小腦平行纖維發育的機制。


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        膠質母細胞瘤(GBM)是由膠質母細胞瘤干細胞(GSCs)促進的一種以治療耐藥性為特征的最致命的原發性腦癌。該研究調查了患者來源的GSCs、分化膠質母細胞瘤細胞(DGCs)和神經干細胞(NSCs)的基因表達和全基因組CRISPR/Cas9篩選,以確定GSC干細胞性的主要調控因子,揭示了RNA聚合酶介導的轉錄增加的必要轉錄狀態。YY1和轉錄CDK9復合物對GSC在體內外的存活和維持至關重要。YY1CDK9相互作用,調控GSCs的轉錄延伸。YY1-CDK9復合物的遺傳或藥理學靶向誘導RNA m6A修飾依賴的干擾素應答,減少調節性T細胞浸潤,增強膠質母細胞瘤免疫檢查點治療的療效??偟膩碚f,這些結果表明YY1-CDK9轉錄延伸復合物定義了膠質母細胞瘤中具有轉錄活性、干擾素反應抑制和免疫治療抵抗的靶向細胞狀態。
         
         
         
         
         
         
         
         
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        天昊生物具有多年基因組、轉錄組和表觀組等多組學檢測與分析的經驗,m6A RNA甲基化作為表觀領域的一大熱點,天昊生物自主設計了m6A調控因子(writers/erasers/readers)差異表達分析檢測panel,還可以提供m6A修飾整體水平定量檢測,并結合MeRIP-seq和RNA-seq挖掘受m6A調控因子影響的下游靶點,同時可對相關的靶點進行MeRIP-qPCR驗證。生信團隊亦可提供個性化的m6A數據庫挖掘與生信分析內容。
         
        往期相關鏈接:

        【昊文章】鄭樹森院士團隊MC發文ALKBH5介導m6A影響肝癌進展;

        何川團隊又雙叒豐富了m6A RNA甲基化研究思路:甲基轉移酶上的修飾!;

        2021年9月m6A RNA甲基化高分文章集錦;

        2021年8月m6A RNA甲基化高分文章集錦;

        2021年7月m6A RNA甲基化高分文章集錦;

        2021年6月m6A RNA甲基化高分文章集錦;

        2021年5月m6A RNA甲基化高分文章集錦;

        2021年4月m6A RNA甲基化高分文章集錦

        2021年3月m6A RNA甲基化高分文章集錦;

        2021年2月m6A RNA甲基化高分文章集錦;

        2021年1月m6A RNA甲基化高分文章集錦;

         

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