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        全外顯子組測序

        全外顯子組測序

        技術簡介:

        全外顯子組是基因組全部外顯子區域的總和,對于人類來說,外顯子組約占基因組的1%。全外顯子組測序 (Whole Exome Sequencing, WES)結合外顯子組富集技術和二代測序技術,可以高效快速的獲得待測樣品基因組所有已知基因的外顯子及其鄰近區域的序列及變異。相比于全基因組測序,全外顯子組測序更加經濟、高效,數據解讀也更加簡單。


        技術參數及分析內容


        技術優勢


           • 更加直接:外顯子及鄰近區域是基因功能和調控最直接的體現!
           • 更加經濟:以往20個基因外顯子傳統測序經費就可以成就您的全外顯子組夢想!
           • 更加高效:快速完成傳統測序方法無法想象的實驗任務!
           • 天昊獨家:每個樣品免費提供“天昊二代測序數據驗證試劑盒”驗證結果,該試劑盒包含96個位于人類基因外顯子組中的中國人群高頻SNP位點,用于驗證二代測序基本數據的可靠性。

        技術參數及分析內容



        技術路線



        客戶文章解讀

            福建醫科大學附屬第一醫院神經內科陳萬金教授、王檸教授團隊與中國科學院神經科學研究所熊志奇研究員團隊,近日發現原發性家族性腦鈣化癥(Primary Familial Brain Calcification,PFBC)首個隱性致病基因MYORG。6月14日,神經科學領域雜志《Neuron》以“Biallelic mutations in MYORG cause autosomal recessive primary familial brain calcification”為題在線發表了這一成果。天昊生物有幸參與了部分家系樣本的外顯子測序工作。在恭喜天昊生物客戶發表重磅文章的同時,我們想第一時間和大家分享一下這篇文章的研究思路。

        英文題目:Biallelic mutations in MYORG cause autosomal recessive primary familial brain calcification

        中文題目:MYORG雙等位基因突變引發常染色體隱性原發性家族性腦鈣化癥

        期刊名:《Neuron》

        發表時間:2018年6月

        影響因子:14.024

        研究背景:

        • 腦鈣化病是一種影響廣泛的神經障礙性疾病,在老年人中發生率高達20%,尚無有效的治療手段。
        • 原發性家族性腦鈣化癥
            (Primary familial brain calcification,PFBC )是一種家族遺傳性腦鈣化癥,輕度鈣化者通常沒有癥狀,但重度鈣化者可表現出進行性運動障礙、神經精神癥狀、構音障礙和認知障礙等。
        • PFBC通常以常染色體顯性模式遺傳
            2012年華中科技大學劉靜宇教授的NG文章發現首個PFBC致病基因SLC20A2【1】, 后續又有三個致病基因被報道:PDGFRB、PDGFB 、XPR1【2-4】。但目前仍有一半左右的家族性患者的致病基因尚未明確。

        研究方法:

        • 臨床樣本:51個PFBC家系
        • 研究手段:全外顯子測序;一代測序;連鎖分析;RNA表達實驗;小鼠模型研究

        研究結果:

        • 已知致病基因排除
            收集51個PFBC家系,首先進行目的區域測序,確定攜帶4個已知基因(SLC20A2, PDGFB, PDGFRB, XPR1)變異的家系數目。共有27(52.9%)個家系檢測到已知致病基因變異。
        • 無已知致病基因變異Family1的WES
            首先選擇了一個近親婚配家系,對2個同胞患者(V7和V9)和一個同胞非患者(V5)進行WES,尋找純合突變(下圖家系1)。WES結果確定了5個可能的致病基因:DDX1, RABGAP1L, MYORG, ZCCHC6,TMEM2。
        • 無已知致病基因變異Family2的WES
            對家系2的2個同胞患者(III4和III6)和一個同胞非患者(III5)進行WES,尋找純合突變或者復合雜合突變(下圖家系2)。WES結果確定了2個致病基因:MYORG和SHISA6.
        • 無已知致病基因變異其它家系患者MYORG的目的區域測序
            由于MYORG是唯一被確認為家系1和家系2共有的可能致病基因。研究者對剩余家系(8個隱性家系和3個遺傳模式不明確的家系)的患者,進行了MYORG的目的區域測序。結果在另外4個隱性家系中確定了MYORG基因的純合或者復合雜合突變(下圖家系3-6)。
        • 6個隱性PFBC家系所有樣本MYORG基因測序,連鎖分析判斷突變是否共分離
            結果發現,MYORG 基因突變與疾病共分離,LOD=4.91。1000例健康對照的基因編碼區測序,均沒有發現這些變異。6個家系,12個患者確定的所有突變信息見下表。MYORG 基因突變共解釋了11.8%(6/51)的PFBC家系,46.2%(6/13)的隱性遺傳PFBC家系。
        • 功能研究確定基因表達位置
            通過與中科院神經所熊志奇教授實驗室合作,使用原位雜交及免疫熒光發現,Myorg基因特異地表達在S100b陽性的星形膠質細胞中。隨后,在Myorg-GFP模型小鼠上GFP陽性細胞也表現出S100b陽性。同時Myorg-GFP熒光也提示該蛋白分布定位于內質網,可能參與調節腦組織星形膠質細胞的蛋白質糖基化。
        • 基因敲除模型鼠觀察腦鈣化表型
            在9月齡的Myorg基因敲除的小鼠腦內,可觀察到雙側對稱性腦鈣化結節的形成,且鈣結節的主要成分為鈣、磷等,與臨床病人腦鈣化的元素組分高度相似,進一步證實MYORG是PFBC新的致病基因。

        研究結論和意義:

        • 此前報道的PFBC四個基因皆為顯性遺傳,而本文所發現的MYORG基因是PFBC首個隱性遺傳致病基因。
        • MYORG 基因突變共解釋了11.8%(6/51)的PFBC家系,46.2%(6/13)的隱性遺傳PFBC家系。即MYORG突變在隱性家系中所占比例高達50%。
        • MYORG 基因特異性表達于S100b陽性的星形膠質細胞中,首次表明膠質細胞也是參與腦鈣化發生的關鍵因素。

        參考文獻:

        1. Wang C, Li Y, Shi L,et,al. Mutations in SLC20A2 link familial idiopathic basal ganglia calcification with phosphate homeostasis. Nat Genet 2012;44(3):254-6.
        2. Nicolas G, Pottier C, Maltete D, et, al. Mutation of the PDGFRB gene as a cause of idiopathic basal ganglia calcification. Neurology 2013;80(2):181-7.
        3. Keller A, Westenberger A, Sobrido MJ, et, al. Mutations in the gene encoding PDGF-B cause brain calcifications in humans and mice. Nat Genet 2013;45(9):1077-82.
        4. Legati A, Giovannini D, Nicolas G, et, al. Mutations in XPR1 cause primary familial brain calcification associated with altered phosphate export. Nat Genet 2015;47(6):579-81.

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