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        綜述速遞 | 宿主-腸道微生物菌群相互作用代謝調節中關鍵物種的鑒定


        原創 上海天昊生物 
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        腸道菌群對人類的健康和疾病發生的影響巨大,其在營養代謝、腸上皮屏障的維持以及局部和全身免疫調節中起主要作用。腸道微生物菌群的失調,可導致可能與促炎條件相關的基本功能喪失。具體來說,在非生物生態系統中的一些關鍵微生物,稱為關鍵物種(keystone species),它們的耗盡具有對微生物菌群平衡至關重要的獨特功能。在這篇綜述中,作者討論了目前對報道的關鍵物種的理解以及它們在健康方面的功能。該綜述還詳細闡述了當前和未來的用來識別關鍵物種的生物信息學工具。這些關鍵物種功能的鑒定為理解疾病中微生物組動力學和開發基于微生物組的治療方法提供了方向。
         
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        英文題目:Next Generation Microbiome Research: Identification of Keystone Species in the Metabolic Regulation of Host-Gut Microbiota Interplay
        中文題目:下一代微生物菌群研究:宿主-腸道微生物菌群相互作用代謝調節中關鍵物種的鑒定
        期刊名: Front Cell Dev Biol.
        發表時間:2021年9月


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        背景介紹

        人類及其它動物是由真核細胞和原核細胞組成的超級有機體,每一種活著的動物都是所有這些生物之間長期共同進化的結果。例如每個腸道內都有一個復雜的微生物菌群落,由數萬億個原核和真核微生物細胞組成,包括細菌、真菌和古細菌以及大量病毒。因此,我們人類在我們的微生物菌群中攜帶著一個巨大的基因庫,為我們自己的建康發揮著許多功能,其中許多功能仍然未知。

         

        目前對健康腸道微生物菌群的定義沒有共識,因為個體間變異性高,受許多外部因素的影響。然而,人們普遍認為健康的腸道微生物菌群是一個豐富多樣的生態系統,與其宿主共生。即使缺乏證據來確定一套強大的通用核心健康微生物分類群,但與宿主保持共生關系的微生物功能具有顯著的穩定性。相反,我們在過去的20年中了解到,一些慢性疾病一直與微生物模式的轉變有關,通常被稱為生物失調。例如,據報道,肥胖與擬桿菌門/厚壁菌門比率低有關。即使厚壁菌門重組了大量潛在的有益細菌,這一比例也逐漸被確定為肥胖的異常生物腸道微生物組的標志。與肥胖相關的生物失調的另一個特征是微生物多樣性降低,這一點可以從屬于低基因計數類別的肥胖個體糞便樣本的高比例中得到說明。同樣,一些慢性疾病與腸道微生物菌群多樣性降低有關,如克羅恩病、高血壓和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

         

         
         
         

        作為微生物多樣性驅動力的關鍵物種概念

        一個重要的生態學概念是,每個復雜的生態系統都是由一些被稱為基石的關鍵物種構成的。這個術語是由美國生態學家潘恩在1966年創造的,他認為特定的海星是調節海岸生物多樣性的重要捕食者。從那以后,這個術語被用在不同的地方,有不同的含義。出于本綜述的目的,我們采用了Banerjee等人(2018)提出的keystone分類群的定義:微生物keystone分類群是高度連接的分類群,無論其在空間和時間上的豐度如何,它們單獨或在一個功能群中對微生物組的結構和功能產生相當大的影響。這些分類群在微生物群落中具有獨特而至關重要的作用,移除這些分類群會導致微生物組結構和功能的巨大變化。這是一個至關重要的概念,因為它塑造了我們對復雜生態系統的調節、它們如何建立、它們如何長期保持穩定以及它們如何適應環境變化的理解。

         

        具體到腸道環境,我們必須首先意識到哺乳動物不僅有一個腸道生態系統,還有各種各樣的生態系統,每個生態系統大致對應于從口腔到直腸的胃腸道的不同部分。每個生態系統都受到一系列環境因素的調節,如酸堿度、膽汁酸濃度和蠕動,這些因素長期以來被認為是將生態系統相互隔離的屏障。然而,這一觀點最近受到了挑戰,因為現在有人提出口腔細菌充當微生物的蓄水池,通過腸道補充下游生態系統。在每個生態系統中,微生物通過許多機制相互作用,例如群體感應分子的分泌、交叉攝食和抗菌化合物的合成。特別有趣的是,群體感應是細菌用來調節自身種群的細胞間相互作用機制。通常在生物膜中,一些細菌細胞通過分泌自動誘導分子刺激自身和鄰近親屬的生長。在腸道微生物菌群中,已經表明厚壁菌門使用這種策略來維持其種群水平。有趣的是,有新的證據表明,宿主細胞可以干擾這些細菌信號來塑造微生物菌群落。然而,我們對群體感應的大部分知識來自于對病原體的研究,在我們對共生細菌使用群體感應的理解上仍然存在許多差距。當一個物種依賴于其他物種產生的營養物質(如糖、氨基酸和維生素)的可用性時,就會發生物種間的同養或交叉攝食。例如,這通常涉及到復雜分子的降解,例如環境中釋放單糖的特殊物種對碳水化合物的降解。后者然后被非降解物種為了自身利益所吸收。一個生態系統內物種間的交叉攝食相互作用導致對特定微生物的依賴,這些微生物對其他物種具有重要功能(1)。

        1、人類腸道微生物組中突出的重點分類群的部分列表

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        腸道微生物影響下的重要代謝途徑

        除了微生物菌群分類之外,對微生物菌群功能影響的見解還來自宏基因組分析、與組學數據集的整合,特別是代謝組學和體內驗證研究。在這一部分,本文回顧了最近的研究,強調了微生物代謝物和相關途徑在控制宿主生理中的關鍵貢獻。在人類腸道微生物菌群的眾多代謝活動中,我們重點關注短鏈脂肪酸(SCFA)、色氨酸和膽固醇衍生的代謝物,以及它們與宿主因子的相互作用,例如組蛋白修飾酶、G蛋白偶聯受體、芳香烴受體(AhR)、吲哚胺2,3-雙加氧酶1 (IDO1)和色氨酸羥化酶1 (TpH1)在屏障維持、免疫調節和腸-腦軸中的作用。

         

        短鏈脂肪酸(SCFA)

        短鏈脂肪酸是膳食纖維細菌發酵的主要終產物(也可從蛋白質和多肽中獲得,但程度較低),是腸道微生物生態和宿主生理的重要調節劑。主要的短鏈脂肪酸是乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽。纖維衍生的單糖,如己糖、脫氧己糖和戊糖,被幾種細菌代謝酶轉化為丙酮酸,然后進一步代謝為乙酰輔酶a、琥珀酸或乳酸,主要供給SCFA生產。乙酸鹽來源于乙酰輔酶a,乙酰輔酶a由丙酮酸直接或通過Wood-Ljungdahl途徑產生。丁酸鹽也是由乙酰輔酶a產生的,但是通過兩個乙酰輔酶a分子縮合成乙酰乙酰輔酶a,然后代謝成丁酰輔酶a,再生成丁酸鹽。一些腸道細菌也可以將乳酸轉化為丁酸。丙酸酯分別來源于丙烯酸酯和琥珀酸酯途徑中的乳酸酯或琥珀酸酯。它也可以通過將脫氧己糖轉化為固有乙酰輔酶a的丙二醇途徑產生。短鏈脂肪酸在近端結腸中的濃度最高,達到130mmol/kg腸腔內容物。然而,由于粘液層厚和腸蠕動,到達腸細胞的有效濃度可能較低。在短鏈脂肪酸中,丁酸鹽是結腸細胞的重要能量來源,主要在結腸中消耗。丙酸鹽和乙酸鹽在肝臟中進一步代謝,但考慮到腸道中高濃度的乙酸鹽,它是留在體循環中的主要SCFA。盡管如此,丁酸鹽和丙酸鹽也可以通過激素和神經系統信號間接影響宿主的系統生理。SCFAs可以通過擴散或通過轉運蛋白SLC5A8進入細胞,并通過三種報道的機制發揮其作用:(a)通過抑制組蛋白去乙?;?/span>(HDAC)對基因表達進行表觀遺傳控制,例如在腸上皮細胞(IECs)和免疫細胞中,(b)通過作為G蛋白偶聯受體(GPCRs)的配體,主要是GPR43GPR41,也分別稱為游離脂肪酸受體2 (FFAR2)FFAR3,以及GPR109A,也稱為煙酸受體1或羥基羧酸受體GPR109A,(c)通過作為AhR激動劑。

         

        由于結腸細胞對丁酸鹽的能量依賴,因此SCFA是腸屏障完整性和粘膜免疫穩態的關鍵調節因子。據報道丁酸鹽還可以預防結腸炎相關的結直腸癌,也有報道證明丁酸鹽通過增強干細胞再生促進腫瘤發生。從機制上講,丁酸鹽通過腸上皮細胞上的GPR43GPR109A發出信號,刺激炎癥體依賴性IL-18的產生,這是腸上皮完整性所必需的。它還通過抑制(減弱固有層巨噬細胞的炎癥信號傳導)和樹突狀細胞分化來保護結腸免受炎癥影響,并促進調節性T細胞(Treg)的產生,通過FoxP3基因座的乙?;?/span>(1)。最近,除了丙酸鹽和乙酸鹽之外,丁酸鹽被證明通過GPR41HDAC抑制在CD4+ T細胞和先天淋巴細胞(ILC)中誘導IL-22表達;后者能夠增強HIF1αIl22基因啟動子的結合。在有利于葡萄糖代謝(沃伯格效應)的癌細胞中,丁酸鹽在細胞核中積累,導致高密度脂蛋白膽固醇的有效抑制濃度。因此,丁酸鹽可以表觀遺傳地去調節癌細胞中參與細胞增殖、細胞死亡和分化的關鍵基因的表達,但不能調節正常的結腸細胞。丙酸鹽,而不是乙酸鹽,通過HDAC抑制類似地促進這些過程?;诤昊蚪M學的方法能夠確定腸道微生物組的主要丁酸鹽生產者為直腸真桿菌、糞腸球菌和大腸桿菌。然而,只有普拉梭菌被正式認定為關鍵物種(1)。有趣的是,在另一項使用宏基因組時間序列的研究中,直腸大腸桿菌被確定為一種細菌,受益于脆弱擬桿菌和糞類桿菌等推定的關鍵物種的存在。


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        圖1、部分微生物代謝物對腸道穩態、粘膜免疫調節和宿主代謝健康影響的示意圖。

         

        在新陳代謝中,膳食纖維和短鏈脂肪酸通常與體重減輕和血糖指數改善有關。例如,在一項試驗中報告了胰島素敏感性的改善,其中個體被給予補充有抗性淀粉的飲食4周。這種有益的效果可以歸功于SCFA。在一項隨機對照試驗中,與菊粉對照組相比,在24周內對超重的成年人施用菊粉丙酸酯可減少體重增加、腹部肥胖和肝臟脂質積聚。同樣,超重/肥胖男性結腸輸注SCFA混合物(濃度與攝入膳食纖維后達到的濃度相當)會增加脂肪氧化和能量消耗。從機制上講,短鏈脂肪酸合成酶可能通過刺激異常腸激素肽YY (PYY)和胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)的產生而發揮作用(1),如在使用乙酸鹽和丙酸鹽的人體中或通過腸道糖異生(IGN)發揮作用,其中丙酸鹽和丁酸鹽均被證明可增強IEC從頭合成葡萄糖,通過腸-腦通訊刺激胰島素敏感性的增加。GPR41通過其在腸神經系統(ENS)神經元和促進能量消耗增加的交感神經元上的表達來介導能量代謝的改善(1)。

         

        色氨酸代謝

        膳食色氨酸的微生物代謝(富含于十字花科綠葉蔬菜,如歐芹、花椰菜、羽衣甘藍、西蘭花等)最近成為微生物菌群調節腸道內環境穩定的重要途徑,特別是通過AhR激活。自1992年基因被克隆以來,AhR因其作為環境傳感器的作用而備受關注。除了被異生物質激活之外,色氨酸衍生的配體被微生物菌群分解代謝,包括吲哚、吲哚乙酸(IAA)、3-甲基吲哚和色胺等。AhR在不同的腸道細胞類型中表達,包括IECs、免疫細胞,特別是上皮內淋巴細胞(IELs)、先天淋巴細胞(ILC)3、ILC2、Th17、TregENS的神經元。通過這種集體表達,AhR在屏障完整性以及腸道和免疫穩態中發揮生理上至關重要的作用,特別是通過調節IEC緊密連接,IELs的產生和存活,IL-22IL-10的產生,以及蠕動和微生物菌群密度的調節(1)。在腸上皮細胞中,AhR最近與杯狀細胞分化的調節有關,特別是在防止衰老過程中結腸杯狀細胞耗竭方面。這一過程由白細胞介素-10介導,并由AhR誘導以響應微生物來源的吲哚。在這種情況下,似乎不需要參與急性損傷后腸組織修復的白介素-22型干擾素。AhR也以微生物菌群依賴的方式在結腸神經元中表達,這種神經元特異性表達在腸蠕動的控制中是核心,將AhR定位為腸神經回路的連接??偟膩碚f,AhR保護上皮屏障,促進腸道免疫耐受,防止腸道炎癥。因此,其活性的調控與炎癥和代謝疾病相關,并且該途徑的微生物組刺激,特別是通過色氨酸代謝,已經被證明是對抗這些病理的環境手段。

         

        除了AhR配體,色氨酸還被代謝成犬尿氨酸和血清素。在犬尿氨酸途徑(KP)中,IDO1主要負責將色氨酸轉化為犬尿氨酸和下游終產物,包括煙酸、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、喹啉酸和犬尿氨酸。后者通過在IECs和免疫細胞上表達的GPR35信號發揮免疫調節作用并保護腸道。血清素途徑將色氨酸轉化為神經遞質5-羥色胺(5-HT),即血清素,通過在腸道腸嗜鉻細胞和大腦中表達的特化腸嗜鉻細胞中表達的TpH1。雖然構成體內產生的所有血清素的90%的外周5-羥色胺不穿過血腦屏障(BBB),但它調節幾個腸道過程,包括刺激ENS神經元、蠕動和營養吸收。此外,色氨酸和5-羥色胺前體(5-HTP)都穿過血腦屏障,影響中樞血清素對宿主生理的作用。共生微生物菌群在色氨酸向犬尿氨酸和血清素的代謝中起著重要作用。此外,通過SCFABA代謝,微生物菌群可以誘導TpH1并刺激5-HT生物合成。腸源性犬尿氨酸和5-羥色胺還與慢性炎癥、代謝和神經精神疾病的發病機制有關。

         

        膽固醇和脂質代謝

        腸道微生物菌群的膽固醇和脂質代謝是微生物菌群影響宿主生理的另一個方面。一方面,微生物成分,特別是厭氧消化球菌,已被確定為結腸細胞中膽固醇生物合成的誘導劑,由TLR信號下游的SREBP2激活介導,并與結直腸癌患者糞便中這種細菌的升高水平一致。另一方面,微生物將膽固醇代謝成糞甾烷醇(一種吸收不良的甾醇)最近被證明是降低宿主血清膽固醇水平的機制。除了膽固醇,鞘脂的細菌代謝,具有長鏈氨基醇骨架的脂質,也有助于腸道中的免疫穩態和宿主代謝健康。擬桿菌門的細菌占健康人體腸道微生物菌群的30-40%,由于它們表達絲氨酸棕櫚酰轉移酶,因此具有合成鞘脂的能力。細菌來源的SL促進腸道中的免疫穩態。值得注意的是,IBD病患者的糞便中含有宿主SL(包括神經酰胺)的標記物,但缺乏保護腸道的細菌源SL??傊?,這些表明腸道細菌的膽固醇和脂質代謝顯著影響宿主代謝和生理。然而,這些途徑仍然知之甚少,需要在進一步的治療開發之前進行充分的研究。

         

        膽汁酸代謝

        近年來,腸道微生物菌群的膽汁酸代謝引起了人們的極大興趣,因為它們被認為是重要的微生物源代謝物,可調節健康和疾病中的多種重要功能。原發性膽汁酸主要由肝細胞在細胞色素P450 CYP7A1的不可逆7α-羥基化后從膽固醇合成。在人類中,這些是膽酸(CA)和鵝去氧膽酸(CDCA),這些疏水性初級膽汁酸然后通過與甘氨酸和?;撬峤Y合而形成兩親性,然后沿著磷脂分泌到膽囊中,形成膽汁,在消化過程中釋放到十二指腸中時,膽汁將主要用作去污劑。在小腸中,結合的膽汁酸被微生物膽鹽水解酶(BSH)解結合,釋放主要通過沿上皮的被動擴散和末端回腸的主動重吸收被重吸收的疏水部分??偟膩碚f,最初膽汁酸池的95%通過這個腸肝循環被重新吸收。然而,5%的膽汁酸逃避重吸收并沿結腸向下行進,在結腸中,它們通過腸道細菌進行進一步的代謝,這導致二級膽汁酸的形成。除了在脂質吸收中的作用外,膽汁酸還具有全身功能,可以調節肝臟能量代謝、脂肪細胞分化和抑制免疫激活。共軛和非共軛膽汁酸都參與了這種宿主-微生物組的相互作用。

        膽汁酸與許多慢性疾病有關,包括肥胖、NASH、IBD、原發性膽汁性膽管炎(以前稱為原發性膽汁性肝硬化)和原發性硬化性膽管炎。有趣的是,一些疾病與膽汁酸的腸道細菌代謝缺陷特別相關,如艱難梭菌感染,這已被證明可以通過恢復腸道微生物BSH活性來糾正。事實上,膽汁酸解偶聯釋放出對大多數細菌有毒的游離非偶聯膽鹽,從而作為微生物生態系統的調節劑。因此,這是腸道細菌攜帶的關鍵功能之一,對腸道微生物菌群落的組成有顯著影響。

         

         

         
         
         

        識別腸道微生物組關鍵物種和功能的生物信息學工具

        鑒于這些發現,恢復腸道攜帶關鍵代謝途徑的微生物菌群可以打開廣泛的治療前景。特別是,鑒定腸道微生物菌群中攜帶這些功能的關鍵物種,可能是開發針對腸道微生物生態系統的未來生物療法的一個重要步驟。人類微生物組的關鍵物種通常是使用經驗證據來確定的。然而,生物信息學越來越多地被用于識別關鍵物種,并且已經開發了幾種方法來利用下一代測序(NGS)數據。

         

         

         
         
         

        與健康和疾病相關的“存在或不存在”

        表征人類腸道微生物組的最常見方法之一是使用糞便樣本中標記基因的擴增和測序。最常用的標記基因是用于檢測細菌的16S rRNA基因,但偶爾也會使用其他看家基因來捕獲細菌多樣性。16S rRNA可用于比較不同狀態下(如健康與患病、不同食物來源等)屬或種水平的微生物豐度,通過將讀數分配給按分類標記基因相似性分組的生物集群,稱為操作分類單位(OTUs)。然后,評估微生物菌群落之間差異的一種廣泛使用的技術是使用UniFrac多樣性度量,結合使用主成分分析(PCA)或其衍生物的無監督多元統計。

         

        即使使用糞便樣本中的標記基因測序來評估一個屬或種在不同組間的存在與否似乎是有希望的,keystone物種定義的一個關鍵部分是種間相互作用。與疾病關聯相關的細菌群落的分級聚類已被廣泛用于嘗試鑒定重要的細菌分類群。與分類單元存在與否的相關性通常使用諸如Jaccard’s指數這樣的指標來確認:在兩個物種之間,該指數由兩個物種存在的樣本數量與測試樣本數量之間的比率來定義。該指數的值分別在01之間,從無相關性到強相關性。然而,一項關于微生物菌群落建模的廣泛研究表明,為評估物種之間的相關性而選擇的指標應適應正在研究的特定數據集。值得注意的是,據報道,與皮爾森指數等其他指標相比,Jaccard’s指數在應用于同現網絡時具有相對較低的敏感性。因此,即使使用Jaccard’s指數可以可靠地使用分類單元的存在與否來識別相關性,在使用基于網絡的方法時,使用PearsonSpearman索引來評估相關性應該是首選的。

         

        為了克服與基于分類單元的相關性分析相關的問題,這些問題可能由于虛假的關聯而導致沖突的結果,值得注意的是,研究者最近提出利用細菌功能群的概念來將宏基因組數據降維為具有生態意義的功能單位。盡管這種方法仍然受到使用相對豐度數據的限制,但它提出了一種有趣的方法來完善基于16S的數據集的數據分析,以識別相關的疾病關聯。

         

         

         
         
         

        用基于網絡的方法預測種間相互作用

        需要考慮種間的相互作用來確定群落中的關鍵物種,這導致了基于網絡的新方法的發展。最常見的方法是應用于16S rRNA基因(或其他標記基因)測序或宏基因組數據的共現或共豐度網絡。這些網絡通常是通過計算每對OTU之間的成對相關系數產生的,但其他方法正在開發中,以建立互動網絡。

         

        共生網絡已被廣泛用于識別關鍵物種。幾個相關指標評估了這些網絡的交互性能。有研究者使用廣義Lotka-Volterra建模(gLVM)來模擬物種之間的競爭和合作互動。該研究揭示了高平均度(一個節點在網絡中的平均邊數)、高接近中心度(一個節點到任何其他節點的平均距離)、高傳遞性和低介數中心度(節點A的介數中心度是一對節點BC之間通過節點A的最短路徑數)可以以85%的準確率預測物種。這些參數產生了高度互連的節點(即梯形物種),稱為中樞模式,對應于直接和間接相互作用在一起的多個物種。這使得能夠識別依賴于關鍵物種存在的細菌群落。然而,這種方法的主要缺點是需要時間序列樣本,而獲取時間序列樣本既困難又耗時。此外,僅研究了少數豐富的物種,因此使用該方法鑒定低豐富的關鍵物種是基本不可能的。其他基于網絡的方法,如關聯規則挖掘,正被應用于微生物組測序數據,以確定重點物種。簡而言之,該方法允許估計一個物種的存在是否是其他物種的存在所必需的。微生物組成員之間的共現網絡也可以使用廣義增強線性模型(GBLMs)來應用。最近,使用隨機矩陣理論(RMT)方法的共現網絡被應用于鼠腸道微生物組數據,以識別假定的關鍵物種。雖然這些方法對于預測假定的關鍵種是有用的,但是識別這些種所攜帶的關鍵功能對于理解關鍵細菌和它的功能群之間的相互作用是至關重要的。然而,擴增子測序的使用不允許精確鑒定菌株或它們在腸道微生物組中攜帶的代謝功能,因為OTUs的分配只允許基于參考基因組重建代謝途徑,從而導致菌株特異性代謝功能的可能喪失。因此,最近開發了一些方法來克服這些問題,使用宏基因組測序重建菌株特異性代謝途徑。

         

         

         
         
         

        生態系統水平上代謝途徑的重建

        宏基因組學的最新發展為腸道微生物菌群的多樣性提供了更清晰的視角,特別是通過允許接觸尚未培養的細菌。使用宏基因組組裝基因組(MAGs)重建基因組規模的代謝網絡和模型(GSMNs)或推斷單個基因的功能類別,可以精確預測腸道微生物菌群的代謝能力。這類工具的一個很好的例子是Belcour等人開發的Metage2Metabo算法,該算法能夠使用參考基因組和MAGs在生態系統層面分析代謝途徑。由于關鍵物種在腸道生態系統中具有重要的代謝功能,該工具被用于檢測推定的關鍵細菌。為了準確預測群落的代謝能力,將可利用的營養物質和基因組信息(來自參考數據庫或宏基因組樣本)結合起來,預測能夠產生目標代謝化合物的最小細菌群落。在所有預測的最小群落中遇到的細菌被認為是必要的共生體,而在至少一個預測的最小群落中遇到的細菌,但不一定是全部,被認為是替代共生體。此外,與基因組的輸入數據集相比,預測的關鍵物種數量相當少,這可能是由于需要向軟件提供初始營養物和目標代謝化合物的非窮舉列表,以便預測最小的群落。盡管如此,據我們所知,該工具是第一個專門用于識別復雜微生物菌群落中假定的關鍵物種及其相關代謝功能的工具。

         

         

         
         
         

        最后的思考

        現代測序技術能夠對幾乎任何微生物生態系統進行廣泛定位。然而,重要的是微生物組數據的質量和我們從中獲得的信息高度依賴于原始采樣的質量。事實上,環境因素強烈影響適應任何變化的細菌群落,如一天中的時間、溫度、酸堿度、食物供應(即腸道微生物菌群的飲食)以及宿主相關微生物菌群的宿主年齡。因此,可以建議重復采樣,以說明時間變化并獲得細菌生態系統組成的更準確圖片。

         

        關于采樣的另一個重要考慮是,大多數大型人體研究都集中在容易到達的位置,使用非侵入性工具,例如分析口腔和糞便樣本。因此,所分析的微生物菌群很難代表位于腸道深處的內部生態系統。典型地,糞便樣本反映了遠端結腸的微生物菌群,主要由梭菌屬(Clostridiales)占主導地位,而事實表明,腸道微生物菌群沿著胃腸道遵循特定的空間分布,這種分布因區域特異性而變得更加復雜,腔內和粘膜相關物種之間觀察到的差異說明了這一點。因此,大多數人類隊列研究僅限于遠端胃腸道的研究。盡管有這種限制,NGS方法和生物信息學一直有效地支持在腸道微生物組中尋找關鍵物種。NGS技術的快速改進產生了越來越大的數據集,允許深入表征腸道微生物菌群落,這也要求新的生物信息學工具以更有效和完整的方式分析NGS數據集。

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        圖2、使用下一代測序識別微生物組關鍵物種的最常用生物信息學策略示意圖。紅色顯示的細菌是在差異分析中從患者糞便中消失的關鍵物種(左下方),通過有益的相互作用(“中樞”)(中下方)與其他物種高度相連,或產生促進其他細菌生長的必需代謝物(如SCFAs)(右下方)。

         

         
         
         

        結論

        這篇綜述討論了腸道微生物來源的代謝物在腸道穩態、代謝健康、免疫調節和腸腦相互作用中的作用,描述了微生物研究中使用的當前生物信息學工具,并強調了與這些方法中的一些方法相關的弱點,以識別關鍵物種及其缺失的功能。本綜述提供了腸道微生物菌群代謝活動的最新發現和微生物菌群生物信息學分析領域的現狀。本文建議,在尋找關鍵物種的過程中,未來的研究應該考慮樣本和數據處理的協調,以及包括年齡、性別、營養和其他環境線索在內的其他變量的整合。提供支持關鍵物種在調節微生物生態系統中的功能的機械證據也特別重要,例如通過群體感應、交叉攝食、細菌素或通過其他未知機制。此類研究將為設計基于微生物菌群的治療干預措施以對抗慢性疾病奠定基礎,方法是恢復關鍵物種及其對微生物菌群平衡的有益影響,以支持與其宿主的健康共生互動。

         

        關于天昊

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