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        Nature綜述 |人類代謝健康和疾病中的腸道菌群


        上海天昊生物

        英文題目:Gut microbiota in human metabolic health and disease
        中文題目:人類代謝健康和疾病中的腸道菌群
        期刊名:Nature Reviews Microbiology
        發表時間:20211
        影響因子:60.633
         

         

         
        在過去二十年中獲得的研究結果發現,腸道菌群可能有助于宿主人類的代謝健康,而當其異常時,會導致各種常見的代謝紊亂疾病,包括肥胖、二型糖尿病、非酒精性肝病、心臟代謝疾病和營養不良。然而,為了從機理上理解腸道菌群如何影響宿主代謝,研究正從描述性微生物普查分析轉向因果研究。對人類高通量多組學數據(包括宏基因組學和代謝組學數據)的聯合分析,以及對人類、動物和細胞的宿主生理學和機械實驗的測量,有可能成為識別所報告關聯背后潛在分子機制的初始步驟。在這篇綜述中,我們討論了目前關于腸道菌群和衍生微生物化合物如何與健康宿主的代謝或常見代謝疾病的發病機制相關的知識。我們強調了以微生物菌群為目標的干預措施的例子,旨在優化相關代謝健康,我們為這一新生和有希望研究領域的未來基礎和轉化研究進行了展望。
         

        從最近的流行病學、生理學和組學數據,并結合細胞和動物實驗研究結果來看,環境對人類健康和疾病風險的相當大一部分影響可能是由微生物菌群落介導或調節的,這些微生物統稱為微生物菌群,包括大量在人體表面和所有體腔內共存的相互作用的細菌、古細菌、噬菌體、真核病毒和真菌。其中大多數是共生或互利共生的微生物。一個個體中所有腸道微生物基因(即微生物組)的集合代表了一個比人類基因組高一個數量級以上的基因庫。居住在人類體內的大多數微生物都存在于腸道內,并受到出生方式、嬰兒喂養方式、生活方式、藥物和宿主遺傳的影響。腸道菌群在培養宿主免疫力、消化食物、調節腸道內分泌功能和神經信號、改變藥物作用和代謝、清除毒素和產生影響宿主的多種化合物方面發揮重要作用。

        在這里,我們回顧了關于人類宿主腸道菌群的文獻,重點是細菌和古細菌,以及它們對人類新陳代謝的潛在重要性。在文獻中,對于如何定義代謝健康沒有共識。然而,一個試探性的定義是,在代表性的流行病學研究中,總的新陳代謝(根據身體器官功能的一系列不同測量來估計,如肝臟、腸道、脂肪、肌肉、心臟和腦組織的新陳代謝)與理想的生活質量和壽命相關聯。然而,世界人口中有相當一部分人的代謝健康狀況不佳,這主要是由于過度食用加工過的高能量食物、久坐不動的城市化、閑暇時間不活動以及吸煙成癮。這意味著代謝紊亂的高患病率,包括肥胖、非酒精性肝病、二型糖尿病(T2D)以及心臟代謝疾病(CMD)和過早死亡。在一些發展中國家,代謝健康狀況則完全相反——大部分人口長期營養不良。

        盡管常見慢性代謝紊亂的病理有巨大差異,但它們與腸道微生物組的組成和功能的共有和疾病特異性異常有關。自微生物組研究時代開始以來,與疾病相關的異常微生物組是與疾病原因(即易感性、初始或進展)有關還是次要現象一直受到廣泛爭議。然而,2004年首次提供了腸道菌群參與新陳代謝調節的證據,表明腸道菌群調節宿主從飲食中獲取能量和儲存能量的能力。隨著下一代微生物組測序廣泛應用,微生物基因目錄的大量生成,生物信息學有針對性的開發,以及高數據存儲和操作能力的提升,為該研究領域提供了大量關于腸道微生物組在代謝中潛在作用的新認識(方框1)。

         

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        方框1、解析腸道菌群與代謝健康關聯性的工具

        目前,人們對探索腸道微生物組和相連的糞便、血液和尿液代謝組作為代謝健康和各種代謝疾病的決定因素的潛在作用很感興趣。鳥槍法測序技術的最新進展和測序成本的降低,以及生物信息學的進步,使我們有可能更全面地了解整個腸道菌群落及其功能。類似地,各種靈敏和精確的技術可用于分析體液的代謝組。在這里,我們總結了一些最近應用于揭示腸道微生物組和各種代謝組之間關系的策略。

        全微生物組關聯研究

        全微生物組關聯研究方法在很大程度上仿照全基因組關聯研究,在病例對照研究中識別與表型(通常是疾病狀態)相關的遺傳變異。在全微生物組關聯研究中,微生物DNA是從腸道或糞便樣本中純化出來的,并經過基于鳥槍法的深度測序,每個鑒定和組裝的基因組之后被整合以構建交叉采樣的、非冗余的微生物基因目錄。每個基因的豐度是通過計算單個樣本中匹配序列的讀數來確定的。
        應用各種生物信息學算法和相關系數,微生物組數據中的組裝基因被聚集成特定的組,例如宏基因組連鎖組、宏基因組物種、共豐度基因組或宏基因組物種泛基因組。然后分別從映射到宏基因組連鎖群、宏基因組物種、共豐度基因群、宏基因組物種泛基因組及其重疊群的單個樣品中提取序列讀數,并組裝成高質量的草圖基因組。
        最近,一些分析工具也有可能將腸道菌群定義到菌株水平。這些工具包括:StrainPhlan是基于SNV分析對測序微生物的核心基因組進行分析,MetaMLst基于物種特異性高變的loci,以及MetaPanPhlan是基于泛基因組圖譜水平。然而,這些方法依賴于參考基因組的覆蓋范圍和質量。來自菌株水平分析的結果仍然需要通過獲得含有目標細菌分離物的純培養物來驗證。此外,與健康或疾病狀態的關聯可以通過微生物功能潛力的單個微生物基因、分類群或模塊來表征。諸如監督機器學習或隨機森林之類的分類器可以用于將每個樣本分配到某個類別。為了驗證全微生物組關聯研究確定的關聯,還包括其他宏基因組數據集,如來自其他獨立研究的樣本。

        微生物組和相關代謝組的整合分析

        腸道細菌可以產生各種生物活性代謝物,這些代謝物可以通過吸收進入宿主血液中。與疾病表型相關的特定代謝物  可以通過質譜或基于核磁共振對糞便、血漿、尿液或其他生物流體的代謝組學來鑒定,從而可以對微生物組、代謝組和宿主表型進行聯合分析,以鑒定潛在的機制聯系。該分析流程至少包括四個步驟:首先是微生物基因的聚類,其功能潛力可以通過基于與蛋白質序列相似性將基因組織成KEGG功能模塊來構建已知的功能特征。第二步涉及顯示共豐度的代謝物的聚類,以降低代謝組學特征的維度,因為代謝物通常由可能受前體調節的共同途徑形成。通過使用源自基因表達分析的加權基因共表達網絡分析,可以將共豐度的代謝物聚類。值得注意的是,該算法的優點之一是對未標記的代謝物使用bin聚類,而不是對所有代謝物進行聚類。下一步是將非參數統計檢驗應用于相關的聚集基因和代謝物。最后,基于微生物功能相關性可能由一個或幾個物種或一組物種驅動的假設,建議進行遺漏交叉驗證,通過將其從關聯中移除來評估每個基因簇的貢獻。這些特定代謝物和基因簇之間的相關性分析,可能會鑒定出含有產生疾病相關代謝物前體所需基因的特定物種,這些代謝物由腸道菌群或由宿主和腸道菌群共同產生。最終,在動物模型中評估已鑒定的微生物候選物(方框2)。

         

        在這篇綜述中,我們討論了在代謝健康的人類宿主中腸道菌群的分類和功能特征,以及腸道微生物多樣性減少對宿主代謝的影響。接下來重點介紹異常腸道菌群組成和功能的各個方面,以及與肥胖、T2D病、CMD、代謝性肝病和營養不良中代謝障礙的關系。我們評估了一系列最近發現的腸道微生物組衍生化合物,以及它們在生理和疾病狀態下作為腸道微生物組和宿主代謝之間的信使的潛在作用。我們強調了基于微生物組療法改善代謝健康的例子,最后,我們概述了未來流行病學和實驗研究的潛在途徑(方框2和方框3)。

         

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        方框2、研究腸道微生物成分因果關系的流程框架

        為了從微生物組-疾病關聯發展到給定疾病中微生物組的功能,建議進行額外的實驗來探索微生物組分和感興趣疾病之間的潛在因果關系。使用鳥槍法測序和非靶向(即基于發現和全局但半定量的)代謝組學圖譜分析來自受影響個體和對照個體的生物樣品,以識別不同生物流體中不同豐度的微生物特征或分子(見圖a部分)。在非靶向代謝組學檢測中,分析物的特征在于其保留時間及其質荷比(m/z值)。通過產生核磁共振光譜或將片段軌跡和保留時間與合成參考標準物相匹配來進行化合物的鑒定。微生物組和代謝組數據集都經過綜合分析,以捕獲與代謝物高度相關的候選生物合成基因簇(BGCs)、細菌或群落。為了確定目標化合物是否以微生物菌群依賴的方式產生,可以使用三重四極桿質譜對無菌小鼠和對照小鼠的樣品進行靶向(即通常以定量方式驗證明確的代謝物)代謝組學分析(見圖b部分)。此外,用抗生素處理的小鼠腸道菌群移植的常規化也可以具體證明腸道菌群在產生特定化合物中的作用。當在目標捕獲候選分析物中采用反應選擇模式時,第一個四極桿(Q1)和最后一個四極桿(Q3)都設置在特定的質量,僅允許對來自特定前體的離子片段進行不同的監測,這使得當所選的反應監測應用于來自一個或多個前體離子的多個產物離子時檢測靈敏度增加。人類腸道微生物組數據和微生物來源的化合物可用于選擇候選BGC、微生物種類或微生物菌群落,其存在與特定化合物的產生相關(見圖c部分)。通過聚類編碼次級代謝途徑的生物合成酶的基因、對在空間和時間上存在特定生態環境中共豐度基因和微生物組裝的分箱來實現降維。

        含有對參考BGC、微生物物種或微生物菌群落的無菌小鼠表型進行分析,以檢測感興趣化合物的豐度變化。為了確定微生物來源的化合物可能參與的下游信號通路,可以通過觀測轉基因小鼠微生物產生的化合物的變化進行研究(見圖d部分)。以上方法可能會激發開發針對微生物菌群的干預措施(方框3)。

         

           

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        方框3、改變微生物菌群落的干預措施

        由于從關于腸道菌群對代謝健康的影響的流行病學和實驗研究中獲得的知識呈指數級增長,人們有興趣在腸道菌群被破壞的人體中檢測靶向和非靶向微生物菌群導向的干預措施(見圖)。

        非靶向干預

        飲食或運動干預
        在嚙齒動物中,喂食各種營養組合會改變腸道菌群和新陳代謝。特別是高飽和脂肪喂養會導致內毒素血癥和胰島素抵抗(圖1)。一項系統綜述總結了六項干預措施和九項橫斷面研究的結果,這些研究調查了膳食脂肪對人體腸道菌群的影響,證明了高飽和或單不飽和脂肪的飲食對微生物菌群有負面影響,而高多不飽和脂肪的飲食對微生物菌群似乎是中性的。類似地,高多糖飲食干預導致腸道菌群發生改變,與糞便、血清或尿液的短鏈脂肪酸濃度增加、體重減輕以及細胞因子和代謝組圖譜的改善有關。同樣,增加體育活動的干預措施顯示了腸道菌群的適應性變化,在某些情況下,腸道菌群的可傳播性變化與乳酸鹽、支鏈氨基酸分解能力的增加、短鏈脂肪酸合成潛力的增加以及心肺適應性和胰島素敏感性的改善有關。
        益生菌(probiotics)、益生元(prebiotics)或后生元(postbiotics)實驗檢測
        對雙歧桿菌、乳酸桿菌和酵母菌,以及尚未上市的潛在下一代益生菌包括糞腸球菌和幾種梭菌屬的安全性問題探討由來已久。對健康個體短期隨機對照試驗的系統性綜述顯示,益生菌對腸道微生物組成沒有一致性的影響。但一些益生菌,例如粘蛋白芽孢桿菌菌株,甚至不需要在腸內定殖就可以提供有益的代謝健康效果。一些被稱為益生元的不可消化多糖改變了嚙齒動物結腸中發酵微生物菌群的相對豐度,并誘導腸道屏障功能的改善,在某些情況下還改善了新陳代謝。值得注意的是,測試各種益生元的隨機對照試驗表明,菊粉型果聚糖改變了肥胖成年女性的腸道菌群組成,引起宿主代謝的適度變化。在超重或肥胖的兒童中,也據報道富含低聚果糖的菊粉益生元改變腸道菌群,并適度降低體重、肥胖癥和炎癥標記物。這同樣適用于各種益生菌菌株和益生元的組合,通常稱為合生元。后生元制劑代表益生菌或部分微生物菌株的巴氏殺菌版本,具有促進健康的作用。巴氏殺菌的粘蛋白芽孢桿菌及其膜蛋白Amuc_1100的中試試驗證明了對人體代謝標志物的積極作用。
        異源和自體糞便微生物菌群移植
        異源和自體糞菌移植目前尚未確定是否是預防或治療代謝性疾病的一種選擇。挑戰包括缺乏關于飲食對糞便移植物定植和存活的重要性、供體糞便的最佳厭氧處理、供體和受體之間的免疫相容性以及噬菌體和真菌對成功的糞便微生物菌群移植的作用的知識。與此同時,還需要檢測在代謝性疾病發生前儲存的不太復雜的自體糞便微生物菌群移植的可行性和有效性,即在兒童或青少年時期生物儲存的糞便樣本。

        靶向干預

        生物工程評論和藥物
        在小鼠中,灌胃工程大腸桿菌會過量表達飽腹因子N-?;字R掖及?,減輕高脂飲食誘導的肥胖、胰島素抗性和脂肪肝;并且在患有糖尿病的大鼠中,具有表達和分泌胰高血糖素樣肽1 (GLP-1)能力的遺傳修飾的加氏乳桿菌菌株增加了胰島素釋放,并降低了高血糖癥。將攜帶轉基因的微生物輸送到人體腸道是否能被衛生和藥品管理部門或消費者接受,目前還沒有定論。通過利用特殊微生物合成的代謝物來制造靶向藥物,是另一個優化代謝的新興潛在前沿。一個主要的例子是微生物生產三甲基胺的特定阻斷藥物。
        噬菌體治療和CRISPR-Cas9編輯
        由于大多數噬菌體和古細菌病毒分別對細菌和古細菌菌株具有特異性,它們可能會在未來的實驗中出現用于靶向代謝紊亂個體中微生物組的異常生物部分。類似地,目前還不知道CRISPR-Cas是否可以用于編輯和重置人體腸道微生物組的異常部分,而不會對宿主造成不良影響。




            在代謝紊亂狀態下腸道菌群被破壞的前提是對代謝健康人們的腸道菌群的組成和功能的了解。然而,健康的人類腸道菌群還沒有在任何已有分類分辨率下被徹底解析。腸道細菌和古細菌的相對分布對個體來說是獨特的,部分原因是菌株水平的多樣性和微生物生長率的差異,以及微生物基因中的結構變異,部分原因是環境暴露和宿主基因中相當大的個體間差異的影響。然而,總的來說,高分類群多樣性、高微生物基因豐富度和穩定的微生物功能核心是健康腸道菌群落的特征。然而,值得注意的是,僅僅腸道細菌的高度多樣性和豐富度并不是健康微生物菌群的唯一指標,因為腸道轉運時間會影響微生物的豐富度。較長的轉運時間可能會導致豐富度增加,但不一定會導致健康的腸道菌群。

        出生方式和母乳喂養方式塑造了嬰兒腸道菌群,在童年時期隨著環境暴露逐漸成熟。此后,腸道菌群在兒童期晚期、青春期和成年期保持相對穩定,直到老年時出現多樣性下降,部分原因可能是免疫功能的變化。成熟健康的腸道微生物核心功能包括編碼糖胺聚糖降解的基因,通過復雜多糖類的發酵和特定脂多糖(LPS)的合成產生短鏈脂肪酸(SCFAs),以及一些必需氨基酸和維生素的生物合成 (圖1)。

        總之,人類腸道菌群具有促進宿主代謝健康能力的“金標準”參考并不存在。這是由于不同人口、種族、性別、年齡和健康狀況的個體之間的巨大差異,尤其是在分類學層面。這種變化要求流行病學研究必須包括對環境因素的控制或根據環境差異進行調整。


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        1、飲食對腸道菌群和宿主代謝的影響。代謝健康的微生物菌群和生物失調之間的平衡至關重要。穩態是由各種因素維持的,如宿主遺傳、飲食、每日排便次數、體力活動、吸煙和藥物使用。a)展示了一個代謝健康的微生物菌群(主要通過高纖維、低動物脂肪和低動物蛋白飲食實現)。不易消化但可發酵的多糖被大腸微生物群代謝,并被發酵產生一系列化合物,激發厚厚的腸粘液層和強大的屏障功能。微生物產生的短鏈脂肪酸(SCFAs)為結腸細胞提供了額外的能量來源,并導致管腔pH值降低。SCFAs的乙酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽可與腸內分泌L細胞上表達的G蛋白偶聯受體(GPCR-41)GPCR-43結合,隨后誘導胰高血糖素樣肽1 (GLP-1)和肽YY (PYY)的分泌,這有助于增加能量消耗、減少食物攝入和改善葡萄糖代謝和胰島素分泌。丁酸鹽是過氧化物酶體增殖物激活受體-γ (PPARγ)的激活劑,也是腸道β-氧化和耗氧的刺激物,維持腸道內的厭氧環境。b)高動物脂肪和蛋白質飲食、久坐不動的生活、吸煙、酒精攝入和相對不頻繁的排便引起的微生物生態失調可能會導致粘膜滲漏、腸道和全身炎癥以及SCFAs的產生減少,從而導致L細胞分泌的腸道激素減少。在發酵過程中,復雜的蛋白質首先被各種細菌肽酶、蛋白酶和內肽酶切割,釋放出游離氨基酸和短肽,然后進行發酵。值得注意的是,菌群失調通常與結腸運輸時間延長有關,導致結腸代謝的改變,微生物蛋白水解的增加。由于蛋白質發酵增加,支鏈脂肪酸(BCFAs2-丁酸甲酯、異丁酸酯和異戊酸酯)、三甲胺、有機酸、氣體(H2S、H2CO2)以及痕量的酚類、胺類、吲哚類和氨的產生,導致官腔pH升高??傊?,這些微生物環境和代謝物變化導致病原體相關分子模式(PAMPs)滲漏,包括在血液中增加的脂多糖(LPS),并觸發全身低度炎癥和胰島素抗性。然而,應該注意的是,一些吲哚衍生物,如通過發酵膳食纖維產生的3-吲哚丙酸,已被證明能改善葡萄糖代謝。

         



            與沒有接觸過現代生活中抗菌因子的傳統生活方式的人(例如,東非或亞馬遜地區的人)相比,發達國家的大多數人顯示出腸道微生物多樣性減少。隨著城市化、污水處理、更高的住房標準和總體衛生水平的提高,腸道菌群中類桿菌屬、普氏菌屬、脫硫弧菌屬、乳桿菌屬和草酸桿菌屬的數量正在下降。這種多樣性的下降與常見慢性代謝紊亂患病率的上升有關。類似地,在瘦弱個體和肥胖個體中,低微生物基因豐富度與肥胖、胰島素抗性、炎癥和血脂異常的相對增加有關。發達國家微生物豐富度和多樣性下降的具體原因難以捉摸。然而,除了生活和衛生水平的普遍提高之外,使用抗生素來防治傳染病也被懷疑是一種原因。例如,懷孕前、懷孕期間或幼兒期使用抗生素可能會改變嬰兒和兒童腸道菌群的組成,這種做法與早發性肥胖發病率的增加同時發生。在成年人中,用廣譜抗生素對年輕健康個體的短期治療會導致一些共生和共生細菌的長期耗竭。然而,抗生素的使用、腸道菌群的破壞和代謝障礙之間的因果關系尚未確定??股貙δc道菌群和代謝的影響可能取決于宿主遺傳學,因為對喂食高脂肪食物的小鼠的研究表明,藥物對許多代謝變量的影響取決于動物的遺傳背景。下面我們將討論異常腸道菌群的各個方面以及與肥胖、T2D、代謝性肝病和CMD癥代謝的關系。此外,我們還討論了嬰兒期和幼兒期的嚴重營養不良與腸道菌群中某些細菌相對減少的關系。在缺乏旨在恢復慢性疾病中腸道菌群落的豐富性和多樣性的臨床控制干預措施的情況下,無法評估腸道菌群的衰退是疾病原因的一部分還是慢性非傳染性疾病狀態中的二次適應。然而,有一些證據表明,飲食干預可能改善肥胖個體的低微生物基因豐富度和宿主代謝。




        肥胖患者的腸道菌群異常

        自二十世紀中葉以來,發展中國家肥胖及其代謝并發癥的發病率急劇上升。久坐不動的生活方式和食物消耗的增加,加上廣泛的多基因易感性,被認為是肥胖流行的主要原因,而廣泛使用抗生素可能會進一步加重肥胖流行。此外,越來越多的證據表明,腸道菌群在調節肥胖發病機制中的一些環境影響方面發揮了作用。繼2006年發現可轉移的肥胖相關微生物菌群可導致瘦小鼠體重增加之后,隨后的流行病學研究表明,肥胖個體和瘦小個體的腸道菌群存在差異。在物種水平上,雙生子研究表明,SCFA生產者如細菌(Eubacterium ventriosum)和腸桿菌(Roseburia intestinalis)的豐度與肥胖有關,而丁酸生產者如示波螺旋菌屬和產甲烷菌(Archaeon methanobreviabacter smithii)的豐度可能與瘦弱有關。另一項針對瘦小個體和肥胖個體的宏基因組關聯研究表明,谷氨酸發酵共生菌多形擬桿菌的豐度在肥胖個體中顯著降低,并與血清谷氨酸濃度呈負相關。此外,用多形芽孢桿菌灌胃小鼠可以防止肥胖,這表明未來可能會有針對具有潛在益生菌或微生物復合物的腸道菌群的肥胖干預模式(方框3)。對腸道微生物途徑和基因家族的分析表明,肥胖與單向接合能力的降低有關,單向接合在細菌之間轉移遺傳物質,并與超氧化物還原酶的減少有關,這可能導致腸道氧化應激 (圖2)。一項糞菌移植研究表明,將與肥胖不一致的雙胞胎糞菌移植到無菌小鼠體內,以飲食依賴的方式將人類供體的現象類型轉移給受體動物。這項里程碑式的研究為正在進行的對連接腸道菌群和全身能量代謝的腸道微生物信使的深入研究提供了理論基礎。然而,在研究腸道菌群改變對慢性疾病(包括肥胖)發展的潛在影響時,重要的是各種藥物可能會影響腸道菌群。例如,他汀類藥物是廣泛用于預防動脈粥樣硬化的降膽固醇藥物,他汀類藥物的攝入與促進健康的腸道微生物有關。顯然,理想情況下,對微生物菌群修飾藥物的任何影響的觀察都需要在介入研究中跟進,以解決這些關系的任何因果關系。

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        2、一些報道的與常見代謝性疾病相關的腸道菌群分類及功能特征概述。多項研究暗示了代謝性疾病中的細菌種類和功能特征。該列表并不包括所有改變的分類或功能特征,但代表了研究中觀察到的常見模式。AAA,芳香族氨基酸;BCAA,支鏈氨基酸;HGC,高基因計數;LGC,低基因計數;SCFA,短鏈脂肪酸;TMA,三甲胺;表示與對照相比,代謝性疾病的豐度較低;表示與對照組相比,代謝性疾病的水平更高。

         

        二型糖尿病和糖尿病前期與腸道菌群的改變有關

        來自大規模流行病學研究的間接證據表明,腸道菌群以及遠端腸道的激素分泌能力可能參與葡萄糖調節,該研究表明,與沒有結腸切除術的個體相比,全結腸切除術患者患T2D的風險增加。此外,對嚙齒動物的機制研究表明,高血糖可能通過腸上皮細胞的GLUT2依賴性轉錄重編程和緊密連接完整性的改變增加腸屏障通透性,進而導致粘膜滲漏。因此,人們對了解異常腸道菌群是否參與觸發或維持T2D及其前體狀態的血糖升高很感興趣。T2D約占所有糖尿病病例的90%,與肥胖一樣,發病率和患病率也在增加,影響著5%至15%的成年人,使其成為最常見的內分泌失調。T2D的病因學包括數百種基因變異和一系列環境因素的組合,這些因素與肥胖共享。大多數人要么超重,要么肥胖,這些病例早期的病理生理學特征是主要骨骼肌、肝臟和脂肪組織的胰島素抗性,以及胰島素生物合成和分泌的代償性增加。在胰島素抗性持續存在的情況下,胰島素生物合成下降,隨之而來的是高血糖癥的加重。除了高血糖,T2D表型還經常表現為血脂異常,循環中甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇水平升高,高血壓和血小板聚集傾向增加。所有這些異常都是動脈硬化過早的危險因素。因此,除了健康行為的改變,T2D患者還接受多種藥物治療,這些藥物針對的是血糖升高和心血管疾病的危險因素。然而,多藥方案以許多不同的方式影響這些個體的腸道菌群。因此,最近的流行病學研究試圖闡明腸道菌群和T2D之間的聯系,這些研究集中在T2D未用藥的早期階段,稱為糖尿病前期。糖尿病前期患者的血漿葡萄糖值升高,處于非糖尿病范圍內,但升高到一個水平時,他們患明顯T2D病和缺血性心血管疾病的風險增加。在這些患有糖尿病前期的未用藥個體中,腸道菌群顯示出產丁酸鹽分類群的缺失、Akkermansia muciniphila豐度的降低和具有促炎潛力的細菌豐度的增加(圖2)。妊娠期糖尿病(GDM)可能發生在妊娠晚期,估計影響7-10%的妊娠,是另一種糖尿病前期狀態。GDM患者血漿葡萄糖的診斷標準被設定在比其他形式糖尿病更低的閾值,因為即使血糖稍微升高也會對胎兒發育產生毒性作用。有趣的是,與同一孕期血糖正常的孕婦相比,GDM婦女的腸道菌群組成被破壞,并且在懷孕8個月后兩組婦女之間的腸道菌群差異仍可檢測到。在懷孕期間和之后,GDM的腸道微生物組研究了T2D非懷孕個體中報告的異常微生物組組成,其中除了通常減少的細菌豐度和機會性病原體的增加之外,還持續發現丁酸鹽產生細菌的豐度降低。在功能潛能水平上,T2D患者的腸道菌群在多種途徑中富集。這些包括參與糖相關膜轉運的途徑的富集以增加細胞葡萄糖攝取,支鏈氨基酸(BCAA)向外轉運以誘導胰島素抗性,與厭氧腸環境相關的甲烷代謝,異生素降解,促進耐藥性的代謝和減少硫酸鹽以降低胰島素敏感性(圖2)。然而,由于藥物混雜,解釋正在接受多種藥物治療的T2D患者的腸道菌群特征是有問題的。在T2D經常開出的藥物中,抗高血糖藥物甲福明二甲雙胍似乎最能改變腸道菌群,對多種性別和物種(如埃希氏菌和腸桿菌)的相對豐度有影響,并能增強幾種微生物菌群的功能潛能,如產生丙酸鹽和丁酸鹽,從而誘導腸道糖異生。
        總之,這些研究研究了T2D腸道菌群的作用,強調了幾個重要的發現和缺點?;加忻黠@T2D和糖尿病前期的個體中的微生物組似乎在丁酸鹽產生細菌中相對減少,并且顯示出具有促炎功能潛力的物種的增加。然而,這些變化沒有一個是T2D特有的,但它們發生在許多慢性非傳染性疾病中,其特征是臨床上無癥狀的低度炎癥。迄今為止,將腸道菌群從患有T2D病或糖尿病前期的未用藥個體轉移到無菌小鼠體內以復制T2D表型的嘗試已經失敗。

        腸道微生物失調與心臟代謝疾病有關

        動脈硬化是西方世界發病率和死亡率的主要原因之一?;加袆用}硬化的人通常多年來都有臨床上無癥狀的代謝功能障礙,包括血糖、胰島素和血脂的循環濃度升高,以及胰島素抗性和低度炎癥。因此,將異常腸道菌群對早期代謝紊亂的可能影響與失衡腸道菌群區分開是一項重大挑戰,失衡腸道菌群在遠離代謝異常階段的階段,正在加劇缺血性心臟病的發病機制。除此之外,與T2D一樣,CMD患者接受大量藥物治療,因此很難從復雜的藥物治療、疾病前期和并發癥誘發的信號中分離出腸道菌群中真正的動脈硬化信號。迄今為止,這些挑戰尚未得到系統解決。一項針對CMD患者糞便樣本的全宏基因組關聯研究報告稱,這些患者的腸道微生物組,在未對疾病前期或共病進行調整的情況下,顯示出豐富的腸桿菌科細菌,包括大腸桿菌、克雷伯氏菌屬。以及與健康對照受試者73相比口腔物種豐度的增加(圖2)。相比之下,患有CMD的個體類桿菌和抗炎菌數量減少。在功能水平上,一些受精能力下降,但磷酸轉移酶系統、氨基酸轉運蛋白和參與合成脂多糖和三甲胺(TMA)的酶也有所增加。最近,研究表明缺血性心力衰竭與腸道菌群失調有關,腸道菌群中乳球菌、不動桿菌和韋氏菌屬的數量增加。在功能水平上,這些患者的微生物菌群落富含參與脂多糖和三甲胺氮氧化物生物合成的基因(TMAO)。綜上所述,盡管尚待確定腸道菌群的哪些成分參與了早期代謝障礙,但與動脈粥樣硬化形成階段有關研究,指向了一個更具炎癥性和發酵程度更低的微生物菌群落。
        特別令人興奮的是發現了涉及腸道菌群的TMAO途徑及其與缺血性血管疾病的關系。TMA是由腸道菌群從飲食中的磷脂酰膽堿、卵磷脂和L-肉堿合成的,它們不僅存在于動物的肉類中,還存在于家禽、海鮮和雞蛋中。TMA進入門靜脈循環,在肝臟中被氧化成TMAO。在嚙齒動物身上進行的實驗表明,喂食TMAO飲食或其飲食前體會加速動脈硬化,誘導血小板聚集,增加血栓形成的可能性。此外,用3,3-二甲基-1-丁醇(一種TMA裂解酶抑制劑)抑制腸道細菌TMA的產生可減輕動脈硬化和血栓形成。流行病學研究表明,TMAO血漿濃度與卒中和心肌梗死發病率增加,以及穩定型冠狀動脈缺血人群的早產兒死亡率增加之間存在正相關關系,這支持了TMAO是動脈硬化生物標志物的結果。
        盡管如此,現有的結果仍有不一致之處。例如,在特定的小鼠模型中,喂食富含L-肉堿的飲食的小鼠具有增加的血漿TMAO濃度,但是意外地減少了主動脈損傷大小,而沒有改變血漿脂質,從而表明L-肉堿在預防動脈粥樣硬化中的潛在有益作用,而與血漿TMAO增加無關。此外,TMAO本身有許多豐富的食物,如一些冷水魚類,攝入這些食物通常被認為對心血管健康有益。最近,矛盾的結果可能在某種程度上得到了調和。最近的動物和人類研究表明,TMAO對血管生物學的影響取決于飲食-微生物組相互作用和宿主遺傳學,這可能解釋了TMAO參與動脈粥樣硬化血栓形成的一些明顯爭議。在嚙齒動物實驗中,發現除了肝臟中氧化的三氧化二甲烷之外,TMAO還可以直接在腸道中產生,并且在用高纖維飲食或高膽堿飲食喂養動物后,血液TMAO水平增加。在兩種不同的易患動脈硬化的轉基因小鼠模型中,研究人員沒有發現TMAO代和動脈粥樣硬化加速之間有任何關系的證據。然而,在動脈粥樣硬化傾向的動物中,循環TMAO濃度與斑塊不穩定性的特征直接相關,包括血小板聚集、斑塊內出血和炎癥的生物標志物。在一項針對成年人的基于人群的觀察性研究中,相同的作者沒有發現血漿TMAO水平與動脈硬化標志物(如頸動脈內膜厚度或冠狀動脈鈣評分)之間相關性的證據。因此,部分源自腸道微生物組的TMAO與缺血性血管疾病相關的一個主要作用,似乎是通過主要涉及斑塊不穩定性的機制,加重已經確定患有缺血性心臟病或中風的個體的動脈粥樣硬化形成。

        代謝性肝病中腸道菌群的失調

        非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)常被視為代謝綜合征的肝臟表現,發生在許多國家,成年人患病率為20-40%。非酒精性脂肪性肝炎包括從簡單脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的廣泛疾病,NASH是非酒精性脂肪性肝炎的炎癥性、侵襲性形式。越來越多的人認識到,腸道菌群的破壞可能是非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝病病理生理學的幾個關鍵因素之一?;加蟹蔷凭灾拘愿尾〉膫€體中,梭菌屬、厭氧菌屬、鏈球菌屬、埃希氏菌屬和乳桿菌屬的物種越來越多,而桿菌屬、黃桿菌屬、臭桿菌屬和擬桿菌屬的物種豐度較少。相比之下,變形桿菌、腸桿菌科和埃希氏菌屬的豐度在NASH患者中升高。當與對照比較時,患有脂肪變性或NASH的兒童在示波螺旋菌屬中被耗盡,伴隨著多雷氏菌和乳球菌屬的更高豐度。與健康對照相比,糞便微生物菌群的改變與2-丁酮和4-甲基-2-戊酮的濃度較高有關,這會導致代謝性肝病患者的肝細胞毒性。
        此外,考慮到與NALFD相關的微生物菌群富含產生乙醇的細菌,如大腸桿菌,假設患有NALFD的個體的異常腸道菌群比健康個體的微生物菌群產生更多的乙醇,循環和呼吸中固有產生的乙醇濃度增加證明了這一點(圖2)。乙醇激活核因子κB信號通路,并通過損害腸道屏障功能和導致門靜脈內毒素血癥而導致組織損傷。在患有NALFD的個體的肝臟中,解毒途徑被削弱,提供了活性氧的恒定來源,該活性氧可能對肝細胞造成氧化損傷,進而可能誘發肝臟炎癥和脂肪性肝炎。
        類似地,患有肝硬化的個體具有顯著改變的微生物菌群,包括蛋白細菌和梭桿菌門的富集。與健康個體相比,肝硬化和肝衰竭個體的腸道微生物組的功能潛力發生了巨大改變。這些變化包括作為肝性腦病特征的硝酸鹽向氨的同化和分解的顯著增加。脫氮能力的增加可能與較高的氮產量有關,而γ-氨基丁酸(GABA)生物合成和GABA分流功能的增加與肝功能衰竭時的流體動力靜脈分流有關。由于原卟啉毒性,微生物血紅素生物合成的增加可能導致肝臟損傷,而磷酸轉移酶系統的增加可能表明肝臟組織損傷后對蛋白質的需求增加。
        除了上述表明腸道微生物組成和功能與代謝性肝病之間聯系的研究外,人類和動物糞菌移植研究表明,腸道中大量產酒精細菌肺炎克雷伯菌加速了非酒精性脂肪肝的發病。此外,一項針對無糖尿病婦女的綜合多組學方法發現,苯乙酸鹽是一種微生物代謝產物,有助于肝臟中脂質的積累,從而導致NASH。

        營養不良破壞腸道菌群

        在全球范圍內,營養不良影響著約1.6億人,是5歲以下兒童死亡的主要原因。母乳喂養、食物和水的安全是對抗營養不良的主要保護性因素,也是健康腸道菌群成熟的關鍵因素,其特征是在營養不良后期厭氧菌上升之前出現短暫的雙歧桿菌爆發。長雙歧桿菌和偽長雙歧桿菌是母乳中的兩個關鍵成員,它們的早期缺失代表了嚴重急性營養不良(SAM)(圖2)。長芽孢桿菌和假長芽孢桿菌似乎對嬰兒早期腸道菌群的形成至關重要,部分是通過廣譜抗生素的分泌。隨后,SAM生物失調主要伴隨著厭氧菌與兼性厭氧菌比例的異常變化。這種轉化可能在適當的飲食治療下得到糾正,最終導致富含厭氧菌的微生物菌群落形成。然而,在營養不良持續的情況下,健康成熟的厭氧腸道菌群的喪失逐漸導致能量獲取、免疫反應和維生素合成的缺乏,并與慢性吸收不良、腹瀉和致病細菌的系統性侵襲相關聯。目前的SAM飲食治療方案不是基于對腸道菌群發育生物學的了解。然而,最近的一項研究設計了使用豬和小鼠模型的飲食,以促使微生物菌群進入成熟的斷奶后狀態,這可以促進SAM兒童微生物菌群的成熟,并將他們的代謝和生長狀況恢復到更健康的狀態。這種飲食方案迫切需要在長期臨床試驗中進行測試,以評估腸道菌群對受影響兒童體重增加和整體生理的影響。


         
        大量報告表明,腸道微生物分類和功能潛力的破壞與許多病理現象類型有關。大多數對人類和動物的研究都是觀察性的,缺乏實驗性數據。然而,正如人類腸道微生物組的基因序列所揭示的那樣,數萬億共生或共生細菌和古細菌是一個巨大的化學工廠,可以合成它們自身生存和與宿主一起生存所需的多種化合物,也可以合成影響整個完整生物體的化合物。在接下來,我們選擇性地回顧了一些報道的腸道微生物產物,它們影響宿主能量穩態、身體肥胖、葡萄糖耐受性、胰島素敏感性、炎癥和內分泌調節(圖3)。

        圖片

        3、微生物信使調節宿主代謝??偨Y了一些影響宿主能量穩態、身體肥胖、炎癥、葡萄糖調節、胰島素敏感性和激素分泌的腸道微生物化合物。腸道厚壁菌門和擬桿菌門對膳食纖維的發酵產生了短鏈脂肪酸(SCFAs)、丁酸鹽(butyrate)、丙酸鹽(propionate)和乙酸鹽(acetate),它們通過作用于腸內分泌細胞表達的G蛋白偶聯受體(GPCRs)以多種方式影響宿主代謝。乙酸鹽和丁酸鹽刺激胰高血糖素樣肽1 (GLP-1)和肽YY (PYY)的釋放,對胰腺(GLP-1誘導胰島素生物合成)和大腦(PYY誘導飽腹感)產生影響,乙酸鹽可能通過誘導饑餓素(ghrelin)的分泌來增強脂肪儲存。微生物來源的琥珀酸鹽(succinate)驅動解偶聯蛋白1 (UCP1)的表達,從而增加脂肪組織產熱。然而,琥珀酸鹽對脂多糖(LPS)激活的巨噬細胞具有促炎特性,因此可能導致脂肪組織炎癥和胰島素抗性。脂多糖是一種促炎化合物,來源于革蘭氏陰性細菌膜,可促進炎癥。初級膽汁酸被腸道微生物群轉化為次級膽汁酸,通過TGR5受體促進GLP-1釋放,增強脂肪組織產熱。腸道微生物群通過代謝膳食卵磷脂(phosphatidylcholine)和左旋肉堿(L- carnitine.)產生三甲胺(TMA)。TMA在肝臟中被含黃素單加氧酶(FMO)N-氧化成三甲胺N-氧化物(TMAO),從而導致動脈粥樣硬化(atherosclerosis)。咪唑丙酸鹽(Imidazole propionate),一種源自組氨酸的細菌代謝物,導致胰島素抗性。在高脂肪攝入的情況下,腸道細菌來源的支鏈氨基酸(BCAAs)與人和嚙齒動物的胰島素抗性相關。其他細菌代謝物,如吲哚(indole)及其衍生物,與芳香烴受體(AhR)結合。吲哚丙酸(Indolepropionic acid)與改善胰島素分泌和胰島素敏感性以及降低二型糖尿病風險有關。腸道細菌產生N-?;0罚?/span>N- acyl amide),一種內源性大麻素類似物,通過與G蛋白偶聯受體119 (GPR119)結合來調節宿主葡萄糖代謝。腸道細菌分泌的蛋白質也調節旁分泌或內分泌作用。ClpB是大腸桿菌分泌的一種蛋白質,參與食欲的調節。大腸桿菌黑素皮質素樣肽(MECO-1)是α-黑素細胞刺激素和促腎上腺皮質素的結構和功能類似物,通過哺乳動物黑素皮質素-1受體(MC1R)發揮作用,抑制細胞因子釋放以響應促炎刺激。在大腸中,促炎變化涉及細胞因子如白細胞介素-1β和白細胞介素-18的產生增加,以及白細胞介素-10和白細胞介素-22的減少。表達于Akkermansia muciniphila外膜上的Amuc_1100,通過Toll樣受體2 (TLR2)隨著杯狀細胞密度的增加而改善腸道屏障功能,并部分概括了活的A. muciniphila細菌對能量代謝和胰島素敏感性的有益作用。宿主代謝也受腸道細菌合成的神經遞質(即兒茶酚胺(catecholamine)、組胺(histamine)、γ-氨基丁酸(γ- aminobutyric acid)和血清素(serotonin)或氣體的影響神經遞質(NOH2S)。箭頭代表刺激,帶橫條的箭頭表示抑制。FXR,法呢樣X受體;mTORC1,雷帕霉素復合物1的機械靶標。
         

        影響能量穩態和身體健康的微生物菌群

        為了自身的能量供應,腸道菌群發酵產生能量的營養物質,特別是復合碳水化合物,以及蛋白質、單糖、短鏈脂肪酸和氨基酸。然而,微生物菌群產生大量有益于宿主的發酵營養物,相當于人類每日能量需求的5-10%。在這里,我們首先關注SCFAs丁酸鹽、丙酸鹽和乙酸鹽,它們除了是整體宿主能量轉換的簡單底物和結腸細胞代謝的營養物質外,還以各種方式影響能量代謝和身體肥胖。丙酸鹽和丁酸鹽都通過刺激厭食激素和瘦素的合成而具有抗肥胖的優勢。用丁酸鹽前體藥物(三丁酸甘油酯)治療的小鼠可避免飲食誘導的肥胖、胰島素抵抗和肝脂肪變性。丁酸鹽還抑制各種組織中的炎癥,增強結腸抗炎調節性T細胞的分化,并以G蛋白偶聯受體的方式誘導NOD、LRR和嘧啶結構域蛋白3 (NLRP3)炎癥小體。另一種G蛋白偶聯受體,嗅覺受體,可以調節血壓調節,也可以被乙酸鹽和丙酸鹽直接激活。此外,增加的丁酸鹽生成激活過氧化物酶體增殖物激活受體-γ (PPARγ),導致腸道中的β-氧化和氧消耗,這種現象有助于維持腸道中的厭氧環境(圖1)。
        在兩項獨立的研究中,編碼肌醇分解代謝和將3-羥基丁酰輔酶a代謝為丁酸鹽的Anaerostipes hadrus菌基因組結構變異與體重、腰圍和體重指數呈反比關系,表明這些代謝途徑與宿主代謝健康之間的機制聯系。
        一項小鼠研究表明,乙酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽可能對宿主代謝有合成代謝作用,而另一項研究表明,長期服用菊粉丙酸酯可顯著降低超重成年人的體重、腹內脂肪組織分布、肝細胞內脂質含量和胰島素抗性。然而,其他研究者報道了丙酸鹽對宿主代謝影響的矛盾發現。宿主遺傳學驅動的腸道微生物增加了丁酸鹽的生成,改善了口服葡萄糖耐量試驗后的胰島素反應,而丙酸鹽導致T2D風險增加。與后一項發現一致,另一項小鼠研究表明,丙酸鹽通過刺激胰高血糖素和脂肪酸結合蛋白4 (FABP4)的產生而損害胰島素信號。人類攝入含丙酸鹽的膳食導致餐后血漿胰高血糖素、FABP4和去甲腎上腺素濃度升高,導致胰島素抵抗和高胰島素血癥。最后,一項人類研究發現,與代謝綜合征患者相比,瘦小個體的葡萄糖代謝對口服丁酸鹽補充劑更有反應,這表明口服丁酸鹽補充劑不是改善代謝障礙個體葡萄糖調節的有效治療藥物。這些相互矛盾的實驗結果要求進行人體研究,在這些研究中,相對于它們在循環中的比例濃度,單獨地以及組合地測試每種SCFA的生理效應,以便恰當地和系統地研究它們對葡萄糖穩態、胰島素分泌和胰島素敏感性的效應。
        與丁酸鹽和丙酸鹽不同,乙酸鹽可能主要具有致肥胖特性,因為它是肝臟和脂肪細胞脂肪生成的底物。在小鼠中,由改變的腸道菌群誘導的乙酸產量增加,通過饑餓素分泌導致了攝食過量,并通過增加葡萄糖刺激的胰島素分泌增強了脂肪儲存。在人類中,據報道,直腸或靜脈注射乙酸鹽后,腸激素、PYY肽和胰高血糖素樣肽1 (GLP-1)的血漿濃度增加。

        宿主能量穩態和身體肥胖也受到膽汁酸的影響,腸道菌群將初級膽汁酸轉化為各種次級膽汁酸。這兩類膽汁酸通過與身體不同器官的細胞受體結合來發揮其代謝功能,包括核法尼樣受體(FXR)和一種G蛋白偶聯受體TGR5。通過這些受體發出的信號與葡萄糖代謝有關,但方向相反;FXR促進碳水化合物代謝,而TGR5促進碳水化合物代謝。

        初級膽汁酸之一的鵝去氧膽酸是一種高效的FXR配基,而二級膽汁酸石膽酸(LCA)和?;悄懰崾莾煞N最有效的內源性TGR5配基,這兩種膽汁酸在嚙齒類動物中是由初級膽汁酸通過腸桿菌轉化而來。腸內分泌L細胞中的TGR5信號傳導誘導GLP-1的分泌,從而改善肥胖小鼠的肝功能并增強糖耐量。LCA是一種高親和力的TGR5激動劑,通過白色和棕色脂肪組織的褐變刺激產熱,而脫氧膽酸(DCA)和LCA被認為是FXR的部分拮抗劑。最近,次級膽汁酸的一個亞組,C-6-羥基化次級膽汁酸,引起了人們的注意,因為這些膽汁酸可能與嚙齒動物的消瘦和袖狀胃切除術后肥胖人群的早期體重減輕有關。
        對幾種慢性代謝紊亂的腸道菌群的研究表明,腸道菌群對氨基酸代謝具有重要功能。在色氨酸的微生物分解的情況下,體外和體內研究表明吲哚,一種色氨酸微生物分解代謝產物,可以改善腸上皮屏障功能(圖1)。吲哚也是一種信號分子,參與促進腸內分泌L細胞釋放腸激素GLP-1,從而間接影響胰島素分泌和食欲調節。類似地,3-吲哚丙酸(一種參與色氨酸代謝途徑的分解代謝產物)的循環濃度在流行病學研究中被報道與改善胰島素分泌和胰島素敏感性以及發展成T2D的較低可能性相關。

        影響胰島素敏感性和內分泌調節的微生物菌群

        亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸的循環濃度升高是胰島素抗性和T2D風險增加的強生物標志物。在胰島素抗性正常血糖個體中,腸道微生物組合成堿性磷酸酶的潛力增加,這主要是由于普雷沃氏菌和擬桿菌的豐度增加,但微生物對支鏈氨基酸(BCAA)的攝取和BCAA分解代謝的潛力降低,主要是由于丁酸桿菌和惰性真桿菌的驅動。這些發現得到了小鼠實驗的支持,表明在不健康的飲食條件下,腸道菌群可能會導致血漿BCAA濃度升高和胰島素抗性。在心力衰竭時,堿性成纖維細胞生長因子的分解代謝受損,積累的堿性成纖維細胞生長因子誘導氧化應激并破壞線粒體功能。
        咪唑丙酸酯是另一種在環境中損害胰島素信號的微生物化合物。在T2D患者的門靜脈和外周血中,丙酸咪唑的濃度高于健康人。腸道細菌物種,如變形鏈球菌和雞鏈球菌被證實是咪唑丙酸鹽的生產者。在小鼠實驗中,丙酸咪唑通過激活雷帕霉素復合物1 (mTORC1)途徑的機制靶標而惡化了葡萄糖耐受和胰島素信號傳導。根據這些發現,在分離自T2D個體的肝組織中發現了mTORC1介導的胰島素信號通路的過表達。
        宿主和腸道微生物都產生琥珀酸,琥珀酸作為代謝中間體可能有多種作用。其中一個作用與胰島素敏感性和炎癥有關,其影響也是顯而易見的。在野生型小鼠中,微生物來源的琥珀酸不僅能預防肥胖,還能改善胰島素敏感性和葡萄糖耐受性。相比之下,琥珀酸可能作為先天免疫信號的代謝物。因此,在脂多糖激活的巨噬細胞中,琥珀酸穩定了轉錄因子缺氧誘導因子1α,這增加了白細胞介素1β的產生并引發炎癥。因此,琥珀酸鹽在某些情況下可能導致由炎癥引發的胰島素抗性。出乎意料的是,藥理學方法提高的小鼠循環琥珀酸濃度被證明是棕色脂肪組織中解偶聯蛋白1 (UCP1)依賴性產熱的驅動因素,從而增強了對飲食誘導的肥胖的保護并改善了葡萄糖耐受性。然而,在各種小鼠模型中,腸道菌群落對UCP1調節影響的研究結果仍然不一致。微生物來源的琥珀酸是否與人體代謝的類似過程相關尚不清楚。
        細菌脂多糖是大多數革蘭氏陰性細菌的主要外表面膜成分。LPS在細菌細胞死亡時釋放,成為宿主免疫的強刺激因子。當過量時,例如由于習慣性攝入高動物脂肪的飲食或處于極端狀態,如膿毒癥引起的內毒素血癥,脂多糖會引發局部和全身炎癥和胰島素抗性。一般來說,幾種常見的慢性疾病,其特征似乎是腸道屏障的相對破壞,導致腸道和全身免疫能力的多種失衡,最終導致胰島素抵抗,最終導致代謝綜合征。
        我們總結了SCFAs和吲哚是如何干擾內分泌調節的,但是有更多的例子說明腸道細菌成分是如何與激素分泌相互作用或者作為已知激素受體的配基。大腸桿菌分泌的幾種蛋白質,包括模擬宿主肽α-黑素細胞刺激素(α-MSH)的ClpB,會影響小鼠的食物攝入量和進食模式。從機制上來說,ClpB蛋白刺激腸道GLP-1和PYY的釋放,并激活誘導飽腹感的大腦厭食途徑。據報道,與健康個體的ClpB水平相比,患有厭食癥等進食障礙的個體的血漿ClpB水平更高。此外,一些腸道共生細菌含有N-?;0泛厦富?,它們編碼的脂質模擬了經典真核信號分子與G蛋白偶聯受體的結合。最后,MECO-1是一種細菌黑皮質素樣肽,其結構與α-MSH和腎上腺皮質酮(ACTH)相似,在體外暴露于促炎刺激時抑制細胞因子的釋放,并提示小鼠免于內毒素引起的死亡。微生物肽是否也像其人類同源激素一樣具有內分泌功能尚不清楚。
        總之,在人類和動物中產生的大量數據表明,主要的糖分解微生物發酵產物SCFAs、琥珀酸和乙醇在宿主代謝中具有重要作用。我們對腸道菌群的蛋白水解或脂肪分解發酵對健康的正面或負面影響知之甚少(圖1)。一個例外是膳食中色氨酸和酪氨酸的微生物發酵,它們分別被代謝成吲哚和酚類。在肝臟中,這些化合物被轉化為硫酸吲哚酚和硫酸對甲酚,其血液濃度在CMD中升高。在慢性腎病中,兩種代謝物循環水平的升高與慢性腎病的進展、慢性腎病的風險和全因死亡率有關。此外,小鼠實驗表明,微生物菌群產生的糖異生氨基酸代謝物,包括硫酸吲哚酚,有助于維持葡萄糖穩態。


         
        過去二十年在微生物領域的研究表明,人類生物學指的是全生物智人的生物學。換句話說,人類生物學與共存的微生物有關,大多數微生物生活在消化道,它們從消化道產生或改變各種化學物質,或引發宿主反應,影響各種生理功能,包括免疫、神經生物學,尤其是新陳代謝。從我們對代謝和腸道菌群相關文獻來看,研究領域無論是在基礎還是在轉化方面都還處于初級階段。隨著對腸道菌群整體功能代謝影響的關注,仍有許多需要學習的地方。需要填補的知識空白包括對各種體液的代謝組中數百種未知化合物的注釋,以及破譯單一宿主、微生物和飲食來源或組合來源的化合物的方法。大多數研究都是微生物菌群落景觀的解析,需要更多關于微生物菌群落短期和長期動態的信息。重要的是,很少有新知識得到驗證或已經成熟到可以轉化成指導個人日常健康行為(公共衛生)或臨床實踐的階段。為了實現這些目標,在未來的研究中需要注意幾個概念和分析方面的挑戰,將微觀生物群落的數據與其他組學讀出數據和生物臨床變量結合起來(方框2)。
        無論研究對象的健康狀況如何,當比較單個微生物菌群時,人類腸道菌群在深度分辨率水平上是獨特的,在影響微生物菌群功能的物種和亞種中具有顯著的結構差異,這是一個重大的概念和統計學挑戰。此外,還有幾個與技術和數據庫相關的缺點,包括不完整的微生物基因組數據庫和缺乏大多數微生物基因的功能注釋。類似地,關于腸道微生物組轉錄和翻譯活動調節的知識很少,當涉及到非靶向代謝組分析結果的解釋時,通常與微生物組特征進行比較,大多數讀數既沒有注釋也沒有量化。
        當考慮微生物組研究的翻譯含義時,大多數藥物除了對臨床變量影響外,還影響微生物組、轉譯本和代謝組圖譜。因此,忽視藥物對“組學”分析的影響可能夸大了已報道的人類研究中腸道菌群和宿主代謝之間任何關系的發現。理想情況下,任何此類基于組學的研究都應該在未施用藥物個體中進行。這種需求很難在患有慢性代謝疾病的個體的研究中得到滿足。相反,目前更多的研究是在發生代謝性疾病的高風險個體中進行的,并且是在用藥前進行的,例如在未接受治療的疾病前期個體中。微生物組研究的另一個缺點是,迄今為止微生物組分析很大程度上局限于相對豐度,因此無法解釋微生物組之間的生物學相關差異,因為糞便或腸道內容物中細菌細胞密度的樣本差異很大。
        由于顯而易見的原因,對給定微生物化合物的作用靶點和機制的實驗研究是在假定的靶組織或細胞中進行的,并輔以嚙齒動物體內研究(方框2)。然而,由于缺乏生物學和行為與人類相似的合適的試驗動物,許多實驗研究都有所欠缺,尤其是在揭示腸道菌群落在疾病原因中的作用時,通常缺乏遺傳易感性與被檢測的人類疾病相似的動物模型。然而,實驗研究并不僅僅在細胞系統或動物模型中進行。事實上,臨床對照試驗本質上是機械實驗。由于腸道微生物組存在大量復雜的個體間變異,理想的人體試驗設計是在同一個體中進行多年的各種受控交叉干預。已經進行了個體內試驗,但對資源要求很高,而且沒有普及到人群水平的潛力。因此,要深入了解腸道菌群如何在人類環境中調節或改變飲食、運動、藥物等的影響,唯一現實的方法似乎是通過精心準備的長時間隨機對照試驗。這意味著將經歷深度和廣泛分型的同質人群包括在內,這些人的數量足夠多,有足夠的統計能力來集中解決這一假設。
        最后,腸道菌群的復雜性令人生畏,全球腸道菌群遠不止細菌和古細菌。它還包括真菌、噬菌體和真核病毒。未來,基于測序和基于培養的腸道微生物研究,結合對腸道菌群、古細菌、嗜食細菌、病毒和真菌生物群落的開發,將成倍擴大我們對腸道菌群落相互作用的了解。此外,同樣重要的是,關于腸道菌群產生的影響宿主生理和多種病理的多種化學物質的令人興奮的新知識,可能培育新的有效途徑來穩定人類生物體的代謝健康,并預防或對抗常見的人類代謝紊亂。

         

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