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        Cancer Cell-單細胞分析非小細胞肺癌細化腫瘤分類和患者分層


        上海天昊生物 
         

        引言

        靶向PD-1/PD-L1軸的免疫檢查點阻斷是大多數轉移性和局部晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療方法。盡管檢查點阻斷劑提高了總生存期,但大多數患者沒有實現臨床獲益。目前仍然缺乏確定最佳治療方案的生物標志物,并且尚不清楚哪些免疫細胞群和表型與腫瘤定向T細胞應答及免疫檢查點阻斷應答相關,以及這些特征如何與腫瘤細胞固有特征(如TMB)相聯系。

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        1111日,西奈山伊坎醫學院研究團隊在Cancer Cell雜志在線發表了題為“Single-cell analysis of human non-small cell lung cancer lesions refines tumor classification and patient stratification”的文章。利用單細胞RNA測序(scRNA-seq)在多個NSCLC損傷中發現了一種肺癌激活模塊(lung cancer activation module,LCAMhi)由PDCD1+CXCL13+激活的T細胞, IgG+漿細胞及SPP1+巨噬細胞組成,并且證實了一些NSCLC隊列中均存在LCAMhi,利用細胞表面蛋白測序(CITE-seq)能夠鑒定LCAMhi損傷。LCAM的存在與整體免疫細胞含量無關,與TMB、癌睪丸抗原和TP53突變相關。即使在中位TMB以上的患者中,LCAM基線評分較高也與增強的NSCLC對免疫治療的應答相關,這表明免疫細胞組成雖然與TMB相關,但可能是免疫治療應答的非冗余生物標志物。
         

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        在這項研究中作者整合了35NSCLC患者損傷部位的scRNA-seq數據、8例患者配對腫瘤和正常肺的CITE-seq數據以及與3例患者的TCR-seq數據(如下圖),并建立了一個交互式網站共享這些數據(https://scdissector.org/leader)。
         

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        對瘤內的樹突細胞(DC)分析發現最近一些研究中注釋的DC3是最主要的樹突細胞亞群,腫瘤中的DC表現出一種LCH(朗格漢斯細胞組織細胞增生癥)樣模塊,以CD1A,CD207IL22RA2高表達為特征。

         

        巨噬細胞分析發現腫瘤中顯著富集的是單核來源的巨噬細胞(MoMΦ),而正常肺中顯著富集肺泡巨噬細胞(AMΦ),這些巨噬細胞亞群之間基因表達模塊各不相同。


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        利用配對的scRNA-seqTCR-seq數據發現以PD-1,ICOSCD39蛋白增加為特征的激活的T細胞(Tactivated)在腫瘤中克隆最多。通過正常肺、腫瘤或兩者間的克隆擴張來區分TCR,證實了在這些分類中顯示出不同的表型富集。腫瘤中的Tactivated積累至少部分因為局部分克隆擴張。


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        B細胞和漿細胞在腫瘤免疫細胞中是增加最多的譜系,但是B細胞與漿細胞的比例整體上不變。

         

        為了確定可能驅動患者多樣性的細胞表型之間的聯系,作者將不同腫瘤的譜系歸一化細胞類型頻率進行了關聯,揭示了Tactivated、IgG+漿細胞和MoMΦ-II之間的高度相關性,因此,統稱這一組為肺癌激活模塊(LCAMhi)。作者證實了LCAM分類的可重復性,并且利用免疫組化和細胞通訊驗證了LCAM的可靠性。進一步分析發現LCAM與腫瘤突變負荷、異位抗原和驅動突變等相關。


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        總的來說,該模型識別了一個免疫激活特征,來源于由scRNA-seqCITE-seq定義的免疫表型,其作為腫瘤相關抗原負載和驅動突變狀態的整合因素,與整體免疫細胞含量無關,與對檢查點阻斷的反應有關。因此,作者認為與之前建議的免疫讀數相比,這個模型可以作為更直接的衡量抗原特異性,抗腫瘤免疫激活的指標。
         
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